《Cytokine》：The role of HMGB1 in central nervous system (CNS) diseases: mechanisms and therapeutic perspectives
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HMGB1在中枢神经系统疾病中通过核质转位和胞外释放调控神经炎症、细胞损伤与修复，其高表达与疾病预后相关，并成为靶向治疗的新策略。
作者：欧杜（Ou Du）、吴一金（Yi-Jin Wu）、李梦阳（Meng-Yang Li）、杜俊荣（Jun-Rong Du）
中国四川省成都市四川大学华西药学院药理学系，教育部与四川省重点实验室（药物靶向与药物递送系统）
摘要
中枢神经系统（CNS）疾病是全球主要的健康负担之一，也是导致残疾和死亡的主要原因。CNS疾病的病理机制复杂且多因素参与，涉及神经炎症、氧化应激、神经元损伤和突触功能障碍等过程。高迁移率组框蛋白1（HMGB1）属于高迁移率组蛋白家族，正常情况下主要定位于细胞核内，参与DNA修复、转录调控等细胞功能。然而，在多种CNS疾病中（包括中风、创伤性脑损伤（TBI）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、胶质母细胞瘤（GBM）、癫痫、抑郁症、多发性硬化症（MS）和精神分裂症），HMGB1会被释放到细胞外空间。在那里，它调节神经炎症、细胞死亡、细胞迁移以及组织损伤与修复，从而促进疾病的发生和发展。HMGB1不仅是CNS疾病进展的关键调节因子，还作为预测不良临床结果的生物标志物。越来越多的证据表明，针对HMGB1的治疗策略可以显著减轻各种CNS疾病的病理损伤，凸显其作为有前景的治疗靶点的潜力。本文全面总结了HMGB1的结构、翻译后修饰、释放机制和受体系统，以及其在CNS疾病中的作用和机制，并探讨了HMGB1作为生物标志物的潜力，旨在为CNS疾病的治疗和药物开发提供理论基础。
引言
中枢神经系统（CNS）疾病，包括中风、创伤性脑损伤（TBI）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、胶质母细胞瘤（GBM）、癫痫、抑郁症、多发性硬化症（MS）和精神分裂症，是全球导致残疾和死亡的主要原因之一[1,2]。随着人口老龄化和环境变化，CNS疾病的发病率上升，给社会和个人带来了巨大负担。其发病机制非常复杂，涉及神经炎症、氧化应激、神经元损伤、突触功能障碍、线粒体损伤、蛋白质稳态失调以及异常的遗传/表观遗传调控[1,2]。了解CNS疾病的病理机制对于揭示其本质、改善诊断、治疗、预防和康复至关重要。
高迁移率组框蛋白1（HMGB1）属于高迁移率蛋白超家族[3]，在正常情况下主要定位于细胞核内。作为一种高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，HMGB1参与DNA修复和转录调控[3]。在缺血、创伤、神经退行性和神经炎症等病理状态下，HMGB1在转录和翻译水平上均上调表达。这种上调现象发生在CNS中的多种细胞类型中，如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，以及外周免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞和血小板）中。脑缺血或TBI等病理刺激会导致HMGB1从细胞核转移到细胞质，并随后释放到细胞外空间[4, [5], [6]]。HMGB1的细胞外释放通过两种机制实现：坏死神经元或星形胶质细胞的被动释放，以及脑缺血后活化胶质细胞的主动分泌[7]。在多种CNS疾病模型和人类患者中，脑脊液（CSF）、血清和脑组织中持续检测到HMGB1水平升高，表明其在疾病进展中具有动态响应的作用[8]。大量证据表明，HMGB1在包括中风、TBI、AD、PD、GBM、癫痫和抑郁症在内的多种CNS疾病的发病机制和进展中起着关键作用[1]。
值得注意的是，HMGB1具有双重功能：一方面，作为关键的损伤相关分子模式（DAMP）分子，它与模式识别受体（如Toll样受体（TLRs）、晚期糖基化终产物受体（RAGE）和C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）结合，激活下游信号通路，介导神经炎症、免疫调节、血管生成和细胞迁移等病理生理过程[1,4,6,9,10]；另一方面，HMGB1也参与修复机制，包括血管重塑和神经功能恢复，显示出其在疾病进展中的时空依赖性和复杂的调节作用。
本文系统总结了HMGB1的结构和翻译后修饰、释放和分泌机制、受体系统、在CNS疾病中的作用和机制、作为生物标志物的潜力以及针对HMGB1的治疗策略，旨在为CNS疾病的治疗和药物开发提供理论支持。
HMGB1的生物学特性：CNS病理的多方面调节因子
HMGB1在CNS疾病中的作用并非固定不变，而是由三种相互依赖的机制动态决定的。首先，翻译后修饰改变其功能状态；其次，特定的释放机制控制其从细胞内的输出；最后，其与不同受体的结合决定了下游的病理结果。这种顺序调控使HMGB1从细胞核内的结构蛋白转变为细胞外的多效炎症调节因子。
HMGB1在CNS疾病中的作用
HMGB1通过以神经炎症为中心的多方面调控网络参与多种CNS疾病的发病机制。作为关键的损伤相关分子模式（DAMP），细胞外的HMGB1与小胶质细胞、星形胶质细胞和浸润的免疫细胞上的受体（如TLR2/4、RAGE和CXCR4）结合，激活下游信号通路（如NF-κB、MAPK、NLRP3炎性小体），导致促炎细胞因子（如TNF-α）的产生
HMGB1作为CNS疾病预后不良的潜在生物标志物
由坏死神经元或星形胶质细胞释放的HMGB1通过介导神经炎症和血脑屏障（BBB）破坏，在CNS疾病（包括中风、TBI、AD、PD、ALS、GBM、癫痫和MS）的进展中起关键作用。大量研究表明，脑脊液（CSF）或血清中HMGB1水平的升高与不良临床结果密切相关，凸显其作为具有临床意义的生物标志物的预测价值[4,9,106,172]。
针对HMGB1的治疗策略
鉴于HMGB1在多种CNS疾病发病机制和预后中的关键作用，它成为一个有吸引力和前景的治疗靶点。大量研究表明，针对HMGB1的不同干预措施（如基因干预（HMGB1 siRNA）、蛋白干预（HMGB1 A box、HMGB1单克隆抗体）和药物干预（如乙基丙酮酸、甘草苷）可以显著减缓疾病进展并改善预后
结论
总之，HMGB1在多种CNS疾病中表现出多方面的关键调节作用。在病理条件下，它从细胞核内的结构蛋白转变为细胞外的信号分子，触发一系列复杂的病理事件。通过与小胶质细胞、星形胶质细胞和浸润免疫细胞上的关键受体（TLR2、TLR4、RAGE和CXCR4）结合，HMGB1成为神经炎症的主要调节因子。
作者贡献声明
欧杜（Ou Du）：撰写初稿、数据整理。吴一金（Yi-Jin Wu）：数据整理。李梦阳（Meng-Yang Li）：数据整理。杜俊荣（Jun-Rong Du）：撰写、审稿和编辑、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
