《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：Lipid dysregulation as a mediator of genotoxicity from benzene, toluene, and xylene co-exposure: Insights from a longitudinal study of petrochemical workers and network toxicology analysis
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本刊推荐：为解决低剂量苯系物(BTX)联合暴露下脂质稳态失调与遗传毒性协同机制不明的问题，研究人员开展了针对736名石化工人的5年纵向研究，结合网络毒理学分析，发现BTX共暴露通过扰乱脂质代谢（总胆固醇介导8.22%的遗传毒性）放大DNA损伤，揭示了脂质代谢作为混合物毒性的关键介导通路，为职业风险评估纳入代谢路径和混合效应提供了新范式。
在现代化工生产中，苯(Benzene)、甲苯(Toluene)和二甲苯(Xylene)（合称BTX）作为重要的有机溶剂和化工原料，其使用量随着工业发展持续增长。然而，这些化合物在工业生产环境中往往同时存在，形成复杂的混合暴露场景。尤其值得关注的是，苯已被国际癌症研究机构(IARC)列为I类致癌物，与白血病发生直接相关。传统毒理学研究多聚焦于单一化合物的毒性效应，而对现实环境中更为常见的低剂量混合暴露及其协同毒性机制的认识仍存在显著空白。更关键的是，BTX化合物均具有显著的脂溶性（logP值介于2.13-3.15之间），这种物理化学特性使其易于在脂肪组织、肝脏和骨髓等脂质丰富的器官中富集，但脂质代谢紊乱是否以及如何介导BTX混合暴露的遗传毒性，这一科学问题尚未得到系统阐明。这一机制认识的不足，直接限制了针对BTX混合暴露制定精准有效的预防措施。
为了深入探究这一问题，中山大学公共卫生学院的研究团队在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》上发表了最新研究成果。该研究创新性地整合了流行病学调查与计算毒理学方法，通过为期5年的前瞻性队列研究，追踪了736名石化工人的BTX暴露水平、血脂指标变化和遗传损伤标志物，并结合网络毒理学分析，系统揭示了脂质代谢在BTX混合毒性中的核心介导作用。
研究团队主要运用了几项关键技术方法：首先，基于工作场所定点采样和热解吸-气相色谱法，精确评估了石化工人的BTX累积暴露剂量(CED)；其次，通过自动化生化分析仪定期检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；同时，采用单细胞凝胶电泳(彗星实验)检测淋巴细胞DNA链断裂（包括橄榄尾矩OTM、尾DNA%等指标），并利用液相色谱-质谱法测定尿液中8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)含量作为氧化性DNA损伤标志物；此外，还应用广义加权分位数和(gWQS)回归分析混合物效应，以及通过比较毒理学数据库(CTD)和GeneCards数据库进行网络毒理学分析，挖掘BTX与DNA损伤的共享基因和通路富集。
研究结果部分，各小标题下的主要发现如下：
3.1. 参与者特征：基线共纳入736名石化工人，平均年龄41.29±7.18岁，其中77.9%为男性。高胆固醇血症、高甘油三酯血症和LDL-C升高患病率分别为20.7%、16.9%和43.8%。完成5年随访的523名参与者与失访者在年龄分布和部分血脂指标上存在差异。
3.2. BTX暴露与高脂血症的关联：单污染物模型显示，BTX各组分暴露均与TC、LDL-C和HDL-C水平升高正相关。混合物效应分析发现，二甲苯和甲苯是导致血脂升高的主要贡献者，而苯的影响相对较小。相加交互作用分析表明，苯与二甲苯共同暴露可协同增加LDL-C和HDL-C升高风险。
3.3. BTX暴露对高脂血症累积发病率和纵向血脂变化的影响：纵向分析显示，基线血脂正常的工人中，苯暴露使高胆固醇血症发病风险增加1.64倍，而BTX各组分均与LDL-C升高风险显著相关。分层分析发现，基线已存在高脂血症的工人对BTX暴露引起的血脂升高反应更为敏感，表现出更强的"脂质应激"反应。
3.4. BTX和血脂水平与遗传损伤生物标志物的关联：gWQS模型表明BTX混合暴露与尾DNA%和OTM等遗传损伤标志物显著相关，其中苯是主要贡献者。相关性分析发现TC、TG与所有遗传损伤标志物均呈正相关。对192名工人亚组的纵向分析进一步显示，苯暴露与8-OHdG水平升高显著相关，且这种关联在基线已有高胆固醇血症的工人中更为明显。
3.5. 血脂指标对BTX诱导遗传损伤的中介效应：中介分析揭示，TC介导了BTX混合暴露与遗传损伤之间的关联，中介比例为4.979%。特别值得注意的是，TC介导了高达92.3%的二甲苯暴露与OTM之间的关联，表明脂质代谢紊乱是二甲苯相关遗传损伤的主要途径。
3.6. BTX与DNA损伤的生物信息学分析：网络毒理学筛选出89个BTX与DNA损伤的共享基因，蛋白互作网络识别出AKT1、IL6、TNF等核心枢纽基因。KEGG通路富集分析显著富集于"脂质与动脉粥样硬化"、"IL-17信号通路"等与脂质代谢和炎症反应相关的通路，从计算生物学角度支持了脂质代谢紊乱在BTX遗传毒性中的核心地位。
研究结论与讨论部分强调，这项研究首次通过纵向人群数据与计算毒理学相结合的方法，系统阐明了BTX混合暴露通过扰乱脂质代谢稳态进而加剧遗传毒性的生物学通路。特别重要的是，研究发现即使本身遗传毒性较弱的甲苯和二甲苯，也能通过诱导脂质代谢紊乱而间接增强苯的DNA损伤效应，这挑战了传统基于单一化合物毒性的风险评估框架。
该研究的科学意义在于提出了"脂质代谢介导"的新范式，为理解复杂混合物毒性机制提供了新视角。从公共卫生和职业医学角度，研究结果支持将血脂监测纳入BTX暴露工人的健康监护体系，并对已有脂质代谢异常的工人实施针对性保护措施。此外，研究中建立的混合暴露评估方法和中介效应分析策略，也为未来研究其他工业化学品的混合毒性效应提供了方法学参考。
需要注意的是，该研究也存在一些局限性，如样本量相对有限、未能全面评估饮食和体力活动等潜在混杂因素、依赖工作场所外暴露评估等。未来研究可结合内暴露生物标志物、多组学技术以及实验模型，进一步验证脂质代谢紊乱在BTX毒性中的因果作用机制，为制定更精准的 occupational exposure limits (OELs) 提供科学依据。
