综述：代谢物激活的GPCRs在硬骨鱼类生理学和水产养殖发展中的新兴作用

《Metabolites》：The Emerging Roles of Metabolite-Activated GPCRs in Teleost Physiology and Aquaculture Development

本综述系统阐述了代谢物（如琥珀酸、氨基酸、乳酸）作为细胞外信号分子，通过G蛋白偶联受体（GPCRs）调控硬骨鱼类生理功能的新兴机制。文章重点探讨了琥珀酸-SUCNR1、芳香族氨基酸-GPR142、碱性氨基酸-GPRC6A及乳酸-GPR81等信号轴在调节葡萄糖稳态、免疫反应、能量代谢及应激应对中的关键作用。鉴于代谢物结构在物种间高度保守，该领域研究为通过精准营养配方、功能性饲料开发及分子育种策略提升水产养殖效率提供了新的分子基础。

代谢物激活的GPCRs：从营养底物到信号分子的范式转变

传统上，代谢物被视为能量底物或结构前体。然而，越来越多的证据表明，代谢物也是关键的细胞外信号介质，通过G蛋白偶联受体（GPCRs）调控多种生理过程。GPCRs是进化上保守的膜蛋白，介导多种信号转导，是最大的药物靶点家族之一。与人类相比，硬骨鱼类由于经历了额外的全基因组复制事件，其GPCR编码基因数量增加，这为研究其功能多样性提供了独特的模型。值得注意的是，与肽类激活的GPCRs相比，代谢物感知的GPCRs在不同物种间相对保守，这为将生物医学研究成果转化为水产养殖应用提供了可能。

琥珀酸与GPR91（SUCNR1）信号轴

琥珀酸是三羧酸循环（TCA）的中间产物，也是GPR91（SUCNR1）的配体。在哺乳动物中，琥珀酸-SUCNR1轴是研究最深入的代谢物信号通路之一。SUCNR1可偶联Gα_i、Gα_q或Gα_s蛋白，并激活MAP激酶（如ERK1/2），其功能具有细胞类型依赖性。在硬骨鱼类中，琥珀酸已被证明具有促进生长、改善葡萄糖稳态和增强先天免疫功能的作用。例如，在斑马鱼中，膳食补充0.15%的琥珀酸钠可通过增强TCA循环活性来改善葡萄糖稳态；在尼罗罗非鱼中，琥珀酸可显著上调免疫相关基因的表达，促进吞噬活性。此外，有证据表明GPR91参与了鱼类的缺氧反应机制。尽管这些发现揭示了琥珀酸在硬骨鱼类中的重要生理功能，但大多数研究集中在膳食补充上，而非受体介导的机制。因此，琥珀酸在硬骨鱼类中是作为能量底物、信号代谢物还是两者兼而有之，其作用机制尚待阐明。

氨基酸与GPCRs：芳香族氨基酸与GPR142

芳香族氨基酸（如色氨酸和苯丙氨酸）是GPR142的生理配体，其中色氨酸是效力最强的激动剂。在哺乳动物中，GPR142主要偶联Gα_q信号通路，参与葡萄糖代谢和炎症细胞因子产生的调控。在硬骨鱼类中，色氨酸和苯丙氨酸在改善免疫功能、内分泌和代谢过程以及调节下丘脑-垂体-肾间（HPI）轴活性方面发挥着重要作用。例如，色氨酸缺乏或过量都会增加皮质醇水平并损害免疫细胞反应；苯丙氨酸则通过调节NF-κB p65、I-κBα和TOR基因表达来改善肠道免疫功能。值得注意的是，河豚鱼由于额外的全基因组复制事件，其gpr142基因扩增为两个旁系同源基因gpr142a和gpr142b，但其生理功能仍有待探索。目前的研究主要将色氨酸视为能量底物或血清素前体，而色氨酸作为信号分子激活其同源受体的生理功能和信号通路需要进一步验证。

碱性氨基酸与GPRC6A

GPRC6A是碱性氨基酸（如L-精氨酸、L-赖氨酸和L-鸟氨酸）的受体，Ca²⁺和Mg²⁺可作为正变构调节剂增强其活性。在哺乳动物中，GPRC6A参与代谢和生长、骨稳态、炎症以及前列腺肿瘤发生等多种生理病理过程。在硬骨鱼类中，精氨酸在生长性能、应激抵抗和免疫调节方面发挥着关键作用。例如，杂交鲟幼鱼在日粮精氨酸水平为2.64%时，特定生长率（SGR）以及肝脏gh和igf-I基因表达水平均显著提高；在氨氮胁迫下，日粮精氨酸水平为2.81%的黄颡鱼幼鱼累积死亡率最低。此外，虹鳟鱼肠道中gprc6a基因的表达从前往后逐渐增加，且其表达受L-脯氨酸和L-谷氨酸的调节，表明鱼类GPRC6A参与了更广泛的氨基酸感知。然而，硬骨鱼类缺乏典型的GLP-1受体，因此精氨酸-GPRC6A轴是否调控GLP-1分泌，以及其在鱼类中的具体作用机制仍需深入研究。

乳酸与GPR81信号轴

乳酸是GPR81的配体，通过偶联Gα_i蛋白下调cAMP水平，介导其效应。在哺乳动物中，GPR81在白色脂肪组织（WAT）中表达最显著，通过抑制脂肪分解来维持能量储存。此外，乳酸还作为神经调节剂和炎症过程的重要调节剂发挥作用。在硬骨鱼类中，乳酸在维持能量稳态、缓解应激反应和增强免疫调节方面发挥着重要作用。例如，在尼罗罗非鱼幼鱼中，日粮补充1%和3%的乳酸钠可显著提高增重率；在虹鳟鱼中，乳酸补充改善了血液学指标、体液抗氧化和免疫学参数。与gpr142类似，斑马鱼也拥有重复的gpr81基因，产生两个亚型，但乳酸是否通过改变GPR81的表达或信号通路来发挥其在鱼类中的生理作用，目前研究尚不充分。

硬骨鱼类代谢物感知GPCRs的关键知识空白

尽管代谢物激活的GPCRs的重要性日益凸显，但硬骨鱼类的功能研究仍然有限。主要的知识空白包括：代谢物作为信号分子的最佳膳食水平尚不明确；受体药理学参数（如结合亲和力、EC₅₀、组成型活性等）大多未知；这些GPCRs在免疫、代谢和内分泌组织中的细胞类型特异性尚未系统研究；GPCR信号与生理性状（如应激应对、营养利用、疾病抗性）之间的功能联系尚未得到证实。此外，硬骨鱼类GPCRs的组成型活性较高，以及全基因组复制导致的GPCR旁系同源基因的功能分化，也增加了研究的复杂性。

结论与展望

代谢物激活的GPCRs是硬骨鱼类整合营养、代谢和环境信号以调节生长、应激反应和免疫功能的核心机制。琥珀酸-SUCNR1、氨基酸-GPR142/GPRC6A和乳酸-GPR81等信号轴在改善生长效率、应激恢复力和疾病抗性方面具有明确潜力。未来的研究应侧重于体内功能验证、细胞特异性信号表征和多组学整合，以推进机制性见解并实现精准水产养殖应用。