《Kidney》：Acute Kidney Injury in Patients with Veno-Venous Extracorporeal Membrane Oxygenation: An Observational Retrospective Analysis of Risk Factors and Outcome
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本研究通过对500例接受静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）支持的患者进行回顾性分析，系统探讨了急性肾损伤（AKI）的患病率、对院内及出院后1年生存率的影响，并利用倾向评分匹配深入剖析了VV-ECMO期间发生AKI的风险因素。结果表明，严重AKI（KDIGO 3期）是降低院内生存率的独立危险因素，而VV-ECMO期间发生的AKI主要与反复脓毒症发作及疾病严重程度相关，而非ECMO本身相关因素。该研究为VV-ECMO支持期间肾功能的监测与保护提供了重要临床依据。
引言
当急性呼吸窘迫综合征的常规治疗方案失败时，静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）可作为桥接策略支持患者。VV-ECMO期间最常见的并发症之一是急性肾损伤（AKI），既往有限数据显示其发生率在ECMO患者中高达57%至70%。AKI的病因可能包括基础疾病、脓毒症伴多器官功能衰竭、以及既往存在的肾功能不全。此外，呼吸机设置、血气参数以及ECMO治疗本身的潜在影响也备受争议。然而，关于VV-ECMO治疗急性呼吸衰竭患者发生AKI的风险、机械通气和血流动力学变化的影响、以及ECMO治疗期间AKI的风险因素和时间进程等问题仍未完全阐明。因此，这项观察性回顾性单中心研究旨在大型急性呼吸衰竭VV-ECMO支持患者队列中，探讨AKI的患病率、生存情况以及发展AKI的风险因素。
方法
本研究是一项观察性回顾性研究，纳入了2014年11月至2021年12月期间在雷根斯堡大学医院（UKR）连续接受VV-ECMO支持的500例患者，以检查AKI的患病率、生存情况和风险因素。排除标准包括ECMO治疗前接受长期血液透析、年龄小于18岁、接受静脉-动脉ECMO或配置转换为静脉-动脉ECMO或混合形式的患者。AKI根据肾脏疾病改善全球结局（KDIGO）指南定义。生存定义为生存至出院。随访定义为出院后1年。根据AKI发生时间，将患者分为三组：（1）ECMO前发生AKI（AKI在ECMO前发生，也可能在ECMO期间持续存在）；（2）ECMO期间发生AKI；（3）ECMO前发生AKI且在ECMO期间初始恢复后新发AKI。为分析AKI风险因素，排除了ECMO前和ECMO期间均新发AKI的患者组，以便清晰归因。数据从常规病史记录和患者数据管理系统（PDMS）中获取。统计分析使用IBM SPSS 26.0进行。为研究VV-ECMO期间发生AKI的风险因素，对ECMO期间发生AKI和无AKI的患者进行了倾向评分匹配，匹配变量包括年龄、性别、体重指数（BMI）、糖尿病、动脉高血压、慢性肾功能衰竭、ECMO前肌酐、不含肾脏的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、ECMO治疗持续时间以及ECMO适应症。
结果
研究人群与基线特征
在筛选的548例接受VV-ECMO治疗的患者中，500例符合入选标准。ECMO适应症包括肺炎（细菌性33.0%，病毒性[非COVID]13.0%，COVID-1926.8%）、术后急性肺衰竭（12.4%）、创伤后急性肺衰竭（3.2%）及其他原因（11.6%）。ECMO支持中位时间为13天（25th–75th: 7–23）。总人群院内生存率为67.0%。与非存活者相比，存活者更年轻（54岁 vs 58岁，P < 0.001），男性比例更低（66% vs 80%，P = 0.001），SOFA评分更低（13 vs 13，P = 0.006），从入院到ECMO启动的时间更短（5天 vs 9天，P < 0.001），且恶性肿瘤患病率更低（6% vs 19%，P < 0.001）。
AKI的患病率
总计320例患者（64.0%）符合KDIGO的AKI标准。ECMO启动时，182例患者（36.4%）已有AKI，158例患者（31.6%）在ECMO期间发生AKI，其中20例患者同时存在ECMO前发生和ECMO期间新发AKI。排除这20例患者后，ECMO前发生AKI的患者为162例，其中124例（76.5%）为AKI KDIGO 3期，主要（95.2%）因需要肾脏替代治疗（KRT）。ECMO期间发生AKI的患者为138例，其中84例（60.9%）为AKI KDIGO 3期，主要（88.1%）因需要KRT。总计224例患者达到AKI KDIGO 3期，主要接受KRT（92.9%）。ECMO期间首次AKI发作的中位时间为ECMO启动后3天（25th–75th: 1–9）。病毒性肺炎患者发生AKI的时间晚于细菌性肺炎患者（5.5天 vs 2天）。总计220例患者（44.0%）在ECMO治疗期间需要KRT。
AKI患者的基线特征
与无AKI患者相比，ECMO前发生AKI的患者具有更高的BMI（29.4 kg/m2vs 27.0 kg/m2, P < 0.001）、更高的SOFA评分（15 vs 12, P < 0.001）、更高的年龄（57岁 vs 54岁, P = 0.010）和更短的ECMO支持时间（10天 vs 13天, P = 0.029）。他们更常患有动脉高血压（P = 0.028）、慢性肾功能不全（P = 0.006）、血液系统恶性肿瘤（P = 0.003）、慢性阻塞性肺疾病（P = 0.002）、活动性吸烟（P = 0.003）和细菌性肺炎（P = 0.003）。此外，这些患者的肝功能更差，炎症标志物更高，血小板计数更低，ECMO启动时去甲肾上腺素（NE）用量更大（0.31 μg/kg/min vs 0.15 μg/kg/min, P < 0.001），均提示更严重的脓毒症。ECMO期间发生AKI的患者在人口统计学变量方面与从未发生AKI的患者无显著差异，但其ECMO支持更常因病毒性（非COVID）肺炎（18.1% vs 7.2%, P = 0.003）和术后急性肺衰竭（16.7% vs 7.8%, P = 0.014）而启用。
出院时结局
总院内生存率为67.0%。无AKI患者生存率最高（77.8%），而AKI患者生存率显著降低（60.9%, P < 0.001）。在335例出院患者中，32例（9.6%）出院时仍需KRT。Cox回归分析显示，年龄（HR, 1.03）、较低BMI（HR, 0.97）、恶性肿瘤（HR, 2.70）以及AKI KDIGO 3期（HR, 2.17）是降低VV-ECMO治疗患者院内生存率的独立危险因素。值得注意的是，AKI本身（而非其严重程度）并非独立危险因素（P = 0.566），凸显了AKI严重程度对预后的关键影响。多变量逻辑回归分析显示，病毒性（非COVID）肺炎是出院时仍需KRT的独立危险因素（OR, 5.32）。
出院后1年结局
在出院患者中，1年随访期间有25例（7.5%）死亡。单因素生存分析显示，与无AKI患者相比，AKI KDIGO 1/2期（P = 0.003）和KDIGO 3期（P = 0.021）患者的1年生存率显著降低。然而，经多变量逻辑回归分析校正疾病严重程度和合并症后，AKI或KRT对出院后1年生存率无显著影响，而较高年龄是随访期间生存率降低的唯一独立危险因素（OR, 1.06）。
VV-ECMO期间发生AKI的风险因素
通过倾向评分匹配（最终匹配队列每组41例患者）分析ECMO期间发生AKI的风险因素发现，与AKI发生相关的ECMO相关因素（如血流量、游离血红蛋白）无显著差异。然而，在AKI发生前，AKI患者的平均动脉压（MAP）显著低于无AKI患者（AKI发生前1天：69 mm Hg vs 76 mm Hg, P = 0.021），且低于MAP 65 mm Hg的累积时间更长并呈逐日增加趋势。AKI患者的SOFA评分在AKI发生前即显著升高（P = 0.007, P = 0.026, P < 0.001）。此外，AKI患者在AKI发生前数天的C反应蛋白（CRP）水平显著更高（AKI发生前2天：70 mg/L vs 34 mg/L, P = 0.002；前1天：76 mg/L vs 23 mg/L, P < 0.001；AKI当天：85 mg/L vs 18 mg/L, P < 0.001）。AKI患者接受万古霉素的比例在AKI发生前增加（P = 0.037），但剂量无差异。阿昔洛韦和造影剂给药无组间差异。
讨论
本研究是迄今为止规模最大的探讨VV-ECMO支持患者AKI的研究，并首次使用倾向评分匹配深入分析了VV-ECMO期间发生AKI的风险因素。关键发现包括：严重AKI是降低院内生存率的强预测因子；VV-ECMO治疗期间发生的AKI主要归因于描述脓毒症或基础疾病严重程度的参数，而非ECMO相关因素。
本研究观察到64%的AKI患病率与现有文献一致。ECMO前发生AKI与更严重的疾病状态（更高的SOFA评分、炎症标志物、血管活性药物需求）相关，表明其归因于基础疾病的严重性。而ECMO期间新发AKI的患者在ECMO启动时基线特征与无AKI患者相似，提示AKI与ECMO支持期间出现的因素相关。
倾向评分匹配分析证实，VV-ECMO期间发生AKI与反复脓毒症发作（SOFA评分、CRP升高）和血流动力学不稳定（MAP降低）密切相关，而与ECMO相关的技术参数（如游离血红蛋白、ECMO流量）无显著关联。这强调了在VV-ECMO支持期间密切监测和控制感染、维持血流动力学稳定对于肾保护的重要性。
严重AKI（KDIGO 3期）是降低院内生存率的独立危险因素，这与一些研究一致，但本研究因其大样本量而更具说服力。长期随访显示，虽然单因素分析中AKI影响生存，但多因素分析仅年龄是独立风险因素，这可能与随访时间（1年）相对较短有关，需更长时间随访验证。
本研究的局限性在于其观察性回顾性单中心设计，无法建立因果关系，普适性受限。基线肌酐数据有限可能影响AKI患病率的精确评估。PDMS变更导致倾向评分匹配样本量减少。COVID-19大流行期间ECMO指征变化可能引入选择偏倚。
总之，AKI是VV-ECMO支持患者的常见并发症。ECMO前发生的AKI与基础疾病严重程度相关。ECMO期间发生的AKI主要归因于疾病严重程度和脓毒症发作，而非ECMO相关因素。严重AKI（KDIGO 3期）与院内生存率降低独立相关。出院后1年生存率不受AKI影响。未来研究应侧重于AKI的早期诊断和肾保护策略。
