《Blood Research》：Prognostic impact of lymphocyte to monocyte ratio in patients with myelodysplastic neoplasms/syndromes
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本研究针对骨髓增生异常肿瘤/综合征（MDS）预后评估的临床需求，开展了一项关于淋巴细胞/单核细胞比值（L/M Ratio）预后价值的研究。研究团队通过回顾性分析554例原发性MDS患者数据，发现L/M比值>1.5是MDS患者无白血病生存期（LFS）和总生存期（OS）的独立不良预后因素。该指标与高危分子突变（如STAG2、U2AF1）相关，且异基因造血干细胞移植（HSCT）可逆转其不良预后。转录组学分析揭示了高L/M比值与免疫抑制及p53通路失调相关，为MDS的精准分层提供了新的生物学标志物。
骨髓增生异常肿瘤/综合征（Myelodysplastic Neoplasms/Syndromes, MDS）是一组异质性极高的克隆性造血干细胞疾病，其核心特征是无效造血、血细胞减少以及向急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）转化的高风险。对于MDS患者而言，准确的风险分层是制定个体化治疗方案、改善预后的基石。目前，临床上广泛使用的国际预后积分系统（Revised International Prognostic Scoring System, IPSS-R）和分子国际预后积分系统（Molecular International Prognostic Scoring System, IPSS-M）等模型，主要整合了血细胞减少程度、细胞遗传学异常、骨髓原始细胞比例及基因突变状态等参数。然而，这些模型并未充分纳入反映机体免疫状态的指标。
近年来，越来越多的证据表明，肿瘤微环境中的免疫细胞在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。其中，淋巴细胞和单核细胞作为外周血中重要的免疫细胞，其绝对计数（Absolute Lymphocyte Count, ALC; Absolute Monocyte Count, AMC）在多种实体瘤和血液肿瘤中已被证实具有预后价值。在MDS中，已有研究提示淋巴细胞减少和单核细胞减少均与不良预后相关。然而，将淋巴细胞与单核细胞结合起来，计算其比值（Lymphocyte-to-Monocyte Ratio, L/M Ratio）作为一项整合性指标，在MDS中的预后价值尚不明确，相关研究也较为匮乏。
为了解决这一问题，来自国立台湾大学医院（National Taiwan University Hospital）的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，旨在系统性地评估L/M比值在MDS患者中的预后价值，并深入探索其潜在的生物学机制。该研究于2025年12月27日在线发表于《Blood Research》杂志。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究。他们收集了在国立台湾大学医院（National Taiwan University Hospital）诊断和治疗的554例原发性MDS患者的数据。研究团队利用最大选择秩统计法（Maximally Selected Rank Statistics）确定了L/M比值的最佳截断值为1.5，并据此将患者分为高L/M比值组（>1.5）和低L/M比值组（≤1.5）。通过分析患者的临床特征、细胞遗传学异常和基因突变谱，比较了两组间的差异。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归模型，评估L/M比值对无白血病生存期（Leukemia-free Survival, LFS）和总生存期（Overall Survival, OS）的影响，并校正了IPSS-R、IPSS-M、WHO-2022及ICC（International Consensus Classification）等已知预后因素。此外，研究还对诊断时的骨髓样本进行了RNA测序（RNA Sequencing），以探索高L/M比值组和低L/M比值组之间的转录组学差异。
临床特征与遗传谱系
研究共纳入554例原发性MDS患者，中位年龄为67.3岁，男性占63.7%。根据WHO-2016分类，近半数（49.9%）患者为原始细胞增多型MDS（MDS with Excess Blasts, MDS-EB）。根据ICC分类，13.7%的患者为伴有MDS相关基因突变的MDS/AML，2.0%为伴有MDS相关细胞遗传学异常的MDS/AML。通过最大选择秩统计法确定L/M比值的最佳截断值为1.5。与L/M比值≤1.5的患者相比，L/M比值>1.5的患者更年轻，血小板计数更低，且更常被诊断为WHO-2016分类中的MDS-EB2亚型以及ICC分类中的MDS/AML亚型。在分子层面，高L/M比值组中U2AF1（9.5% vs. 4.4%, P=0.028）和STAG2（14.7% vs. 7.3%, P=0.009）突变的发生率更高，而SF3B1突变（10.6% vs. 19.3%, P=0.004）的发生率则更低。此外，高L/M比值组患者中，粘连蛋白复合体（Cohesin Complex）相关基因的突变也更常见（15.2% vs. 7.3%, P=0.007）。
L/M比值的生存影响
Kaplan-Meier生存分析显示，L/M比值>1.5的患者预后显著更差。高L/M比值组的中位无白血病生存期（LFS）和总生存期（OS）分别为31.5个月和34.9个月，而低L/M比值组的中位LFS和OS均未达到（78.7个月），差异具有统计学意义（P<0.05）。在将异基因造血干细胞移植（HSCT）作为时间依赖性协变量进行校正后，多因素Cox回归分析显示，L/M比值>1.5是总生存期（OS）的独立不良预后因素（HR: 1.484, P=0.014；HR: 1.548, P=0.006）。值得注意的是，HSCT能够改善高L/M比值患者的生存，使其预后与低L/M比值患者相当；而低甲基化药物（Hypomethylating Agents, HMA）治疗则未能逆转高L/M比值带来的不良预后。
高或低L/M比值患者的功能分析
为了阐明高L/M比值导致不良预后的潜在生物学机制，研究人员对110例患者的诊断时骨髓样本进行了RNA测序分析。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）结果显示，与低L/M比值组相比，高L/M比值组患者中，多个免疫和炎症信号通路显著下调，包括IL-2-STAT5信号通路、IL6-JAK-STAT3信号通路以及干扰素-γ/α反应通路。同时，高L/M比值组还表现出p53信号通路的下调以及MYC靶基因的富集。
本研究证实，诊断时L/M比值>1.5是MDS患者的一个独立不良预后因素，其预后价值独立于IPSS-R、IPSS-M等现有风险分层模型。高L/M比值与高危分子突变（如U2AF1、STAG2）和疾病进展亚型相关。异基因造血干细胞移植（HSCT）能够有效逆转高L/M比值带来的不良预后，这提示对于此类患者，应积极考虑进行HSCT。转录组学分析揭示了高L/M比值患者存在免疫抑制状态（表现为炎症通路下调）和p53通路失调，这为理解其不良预后的分子机制提供了新的视角。L/M比值作为一个简单、易获取的实验室指标，有望整合进现有的MDS风险分层体系，帮助临床医生更精准地识别高危患者，并指导治疗决策。
