《Cellular and Molecular Neurobiology》：Neuroimmune Dysregulation and AI-Driven Therapeutic Strategies in Alzheimer’s Disease
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本综述系统阐述了神经免疫相互作用在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用，重点探讨了小胶质细胞和星形胶质细胞的动态反应、外周免疫细胞浸润以及NLRP3炎症小体等关键分子机制。文章前瞻性地提出，整合人工智能（AI）和机器学习（ML）技术，通过多组学数据分析和预测模型，将推动神经免疫靶向治疗策略的发展，为实现AD的精准医疗开辟了新途径。
神经免疫失调：阿尔茨海默病的新视角
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆丧失、认知能力下降和行为改变。传统上，AD的病理特征被归结为细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和细胞内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs）。然而，越来越多的证据表明，神经免疫系统的失调在AD的发病机制中扮演着关键角色。神经炎症最初是一种保护性反应，但当其慢性化时，会加剧神经元损伤并推动疾病进展。
神经免疫相互作用的核心参与者
中枢神经系统（CNS）内的神经免疫系统是一个动态网络，其核心是神经元与包括小胶质细胞和星形胶质细胞在内的非神经元细胞之间的相互作用。
小胶质细胞的激活与功能失调
小胶质细胞是CNS的常驻免疫细胞，在健康状态下负责环境监测、突触修剪和清除凋亡细胞。在AD病理刺激下，小胶质细胞发生显著改变，从稳态监视状态转变为激活状态。近年研究发现了一种在神经退行性环境中独特的“疾病相关小胶质细胞”（DAM）状态。DAM表现出稳态基因（如CX3CR1, TMEM119）的下调和吞噬及脂质代谢基因（如APOE, TREM2, LPL）的上调。TREM2信号对于小胶质细胞向成熟DAM状态的转变至关重要，该过程有助于Aβ的包被和清除。TREM2基因突变或APOE ε4等位基因的存在会损害这一过程，导致Aβ清除不足和持续炎症。
NLRP3炎症小体的关键作用
NLRP3炎症小体是先天免疫的关键效应器，在AD相关神经炎症中作用显著。其结构包括NLRP3蛋白、ASC和pro-caspase-1。Aβ聚集体等危险信号可激活NLRP3，导致caspase-1激活，进而切割并释放成熟的促炎细胞因子IL-1β和IL-18。NLRP3炎症小体的激活不仅驱动神经炎症，还与Aβ和Tau病理密切相关。表观遗传机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNAs（例如miR-223, miR-7），可以调节NLRP3的表达和功能，这为治疗干预提供了潜在靶点。
星形胶质细胞的反应性状态
星形胶质细胞是CNS中最丰富的胶质细胞，负责维持突触功能、血脑屏障（BBB）完整性并提供代谢支持。在AD中，星形胶质细胞经历反应性星形胶质细胞增生。当前共识建议避免简单地将其分为A1/A2表型，而应描述其具体的刺激、特征和背景。小胶质细胞来源的细胞因子（如IL-1α, TNF, C1q）可以诱导星形胶质细胞产生补体C3等炎症性程序。星形胶质细胞与小胶质细胞之间的相互作用构成了AD病理生理学中神经免疫动态的一个重要方面。
细胞与系统水平的神经免疫动力学
外周免疫细胞的浸润
健康的BBB能严格调控外周免疫细胞和分子进入CNS。在AD中，BBB完整性被破坏，导致CD4+和CD8+ T淋巴细胞、调节性T细胞（Tregs）、B细胞、自然杀伤（NK）细胞等外周免疫细胞浸润到脑实质中。这些细胞通过释放细胞因子或直接细胞毒性作用，加剧神经炎症和神经元损伤。
小胶质细胞的免疫代谢重编程
代谢重编程是小胶质细胞激活和极化的关键。稳态小胶质细胞倾向于氧化磷酸化，而激活的小胶质细胞则转向糖酵解，以快速产生ATP并支持炎症反应。脂质代谢异常，特别是脂滴的积累和胆固醇稳态失调（与APOE相关），也会促进小胶质细胞的炎症状态和AD病理。
CNS常驻细胞与外周免疫细胞的相互作用
激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放的细胞因子能吸引更多外周免疫细胞进入CNS，形成恶性循环，维持慢性神经炎症状态。外周免疫细胞与CNS常驻细胞之间的信号交流影响着彼此的激活状态。
治疗前景与人工智能的赋能
靶向神经免疫的治疗策略
针对神经免疫失调的治疗策略包括调节小胶质细胞和星形胶质细胞功能、控制炎症介质和恢复代谢平衡。
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靶向炎症介质：NLRP3炎症小体抑制剂（如MCC950, OLT1177）、TREM2激动剂、GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）等在临床前或早期临床试验中显示出潜力，能够减轻神经炎症，提供神经保护。
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代谢干预：靶向AMPK和HIF-1α通路调节小胶质细胞代谢，或通过调节TREM2和APOE功能改善脂质代谢，是新兴的治疗方向。
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新型疗法：基于细胞的疗法（如间充质基质细胞MSCs）和细胞游离疗法（如MSC来源的外泌体）因其免疫调节和再生能力而受到关注。外泌体可以携带抗炎microRNAs（如miR-146a, miR-124）穿过BBB，调节神经炎症。此外，调节外周免疫系统（如使用PD-1检查点抑制剂）也成为有吸引力的治疗策略。
人工智能与机器学习的革命性作用
AI/ML技术在神经免疫研究中的应用主要体现在两个方面：
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多模态整合：利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学、蛋白质组学、脂质组学等高维数据，通过AI/ML算法（如t-SNE, UMAP, 图神经网络）定义疾病相关的胶质细胞状态，识别新的生物标志物和治疗靶点。
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临床预测与患者分层：AI模型可以整合纵向临床数据、影像学和生物标志物信息，预测疾病进展轨迹，对患者进行亚型分类，从而优化临床试验设计，推动精准医疗。例如，深度学习模型已能预测轻度认知障碍（MCI）向AD的转化。
挑战与未来方向
尽管前景广阔，神经免疫靶向治疗仍面临挑战，包括胶质细胞反应的双重性、信号通路冗余、BBB递送障碍以及动物模型与人类的物种差异。AI模型的“黑箱”问题、数据异质性和质量也需要解决。未来研究应聚焦于：
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开发更接近人类生理的模型（如iPSC来源的胶质细胞、3D类器官）。
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进行纵向多组学分析以揭示动态变化。
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利用可解释AI（XAI）和联邦学习等先进计算技术。
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验证稳健的生物标志物用于患者分层。
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探索结合免疫调节、代谢干预和神经保护的综合疗法。
结论
神经免疫相互作用是AD复杂发病机制的核心环节。通过深入理解小胶质细胞、星形胶质细胞及外周免疫细胞在AD中的动态变化，并借助AI/ML技术的力量，有望开发出有效的神经免疫靶向治疗策略，最终为AD患者带来精准、个性化的治疗方案。
