综述：新兴的抗癌症疗法及重新应用的疗法：克服肺癌的多重耐药性

《Medical Oncology》：Emerging Anti-Cancer and Repurposed Therapies for Overcoming Multidrug Resistance in Lung Cancer

肺癌多药耐药（MDR）由复杂机制导致，包括药物外排增加、代谢增强及微环境因素。新型靶向药物如TKIs和KRAS12C抑制剂阻断致癌通路，而药物重定位（如氯喹、他汀）通过调节自噬和代谢逆转耐药。结合液体活检、AI模型优化治疗方案，纳米制剂提高靶向性和减少毒性，综合策略提升疗效。

　　

摘要

多重耐药性（MDR）仍然是肺癌有效治疗的重要障碍，也是导致临床疗效不佳的重要原因。MDR的产生由多种机制共同作用所致，包括药物外排能力的增强、药物代谢加快、DNA修复能力增强、凋亡信号受到抑制，以及药物靶点的突变或翻译后修饰。这些细胞内在机制还会受到肿瘤微环境因素、表观遗传学失调、癌干细胞的存活以及肿瘤内异质性的影响，从而使耐药性变得高度适应性和多因素化。为应对这一复杂性，新兴的治疗策略采取了双管齐下的方法。一方面，开发新的靶向药物来对抗由癌基因介导的耐药性，例如新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、KRAS12C抑制剂和双特异性抗体（如ivonescimab），这些药物能够特异性抑制促进肿瘤增殖和耐药性的关键信号通路。另一方面，通过药物再利用，利用已有明确安全记录的成熟药物来攻击与MDR相关的非癌基因性弱点。自噬的生理调节剂（如他汀类药物、双硫仑和溶酶体导向剂如氯喹）则针对代谢方面的弱点，如线粒体能量代谢和氧化还原稳态。通过减轻氧化应激和免疫逃逸，这些化合物能够增强酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫疗法的效果，有效克服适应性耐药性。实时监测耐药性的演变可以通过液体活检（如循环肿瘤DNA和外泌体成分）来实现，而与MDR相关的生物标志物可用于对患者进行分层。基于人工智能构建的分析模型也有助于合理设计联合治疗方案并实现个性化治疗选择。此外，可吸入纳米制剂和靶向药物递送系统通过肺部给药方式提高药物的生物利用度，并降低全身毒性。综合运用这些治疗方法将提供更精准、更灵活的手段来克服肺癌中的多重耐药性。