通过整合行为学、组织学和蛋白质组学分析，确定了肝性脑病大鼠模型中小脑中导致运动功能障碍的关键因素

《Metabolic Brain Disease》：Integrative behavioral, histological, and proteomics profiling identifies cerebellar drivers of motor dysfunction in a rat model of hepatic encephalopathy

肝性脑病（HE）是由肝衰竭或门体分流引起的神经精神疾病，表现为认知和运动功能障碍。本研究通过硫代乙酰胺诱导的肝性脑病中度大鼠模型，结合行为学（转轮和步态测试）、组织学（Purkinje神经元变性、Bergmann胶质纤维增粗）和质谱分析（鉴定2002个蛋白，其中65个差异表达，涉及钙离子信号、GTP酶循环、胞吞及凋亡通路异常），发现RheB、MPPC、 fetuin-A等蛋白上调，并验证其空间分布特征。这些发现为肝性脑病治疗靶点开发提供新依据。

　　

摘要

肝性脑病（HE）是一种由肝衰竭和/或门体分流引起的神经精神疾病，其特征是认知和运动功能障碍。尽管人们普遍认为肝移植后该疾病可以逆转，但最近的研究表明情况并非如此。这凸显了深入理解肝性脑病病理生理学的必要性。运动和认知功能障碍都是肝性脑病的典型表现，而这两种功能都受小脑的控制。因此，我们对硫代乙酰胺诱导的中度肝性脑病（MoHE）大鼠进行了行为学和组织学研究，以探讨运动功能障碍和神经退行性变。为了进一步研究小脑中的分子变化，我们采用了无标记质谱分析技术。旋转棒试验和步态测试分别显示了粗大运动能力和精细运动能力的损伤。组织学检查发现浦肯野神经元退化以及伯格曼胶质纤维增生。质谱分析鉴定了2002种蛋白质，其中65种蛋白质的表达存在显著差异（35种上调，30种下调）。对这些蛋白质的生物信息学分析表明，钙离子信号传导、GTP酶循环、内吞作用和细胞凋亡过程存在紊乱。Western blot实验进一步证实了RheB、MPPCB和fetuin-A蛋白的上调，这进一步验证了质谱分析的结果。免疫荧光实验也证实了这些蛋白质以及乳黏蛋白的过表达，并显示了它们在小脑颗粒层和浦肯野层中的空间分布。本研究揭示了小脑中的蛋白质组变化及其相关的病理生理机制。这些发现不仅指出了有前景的新治疗靶点，还为开发能够显著改善患者预后的创新治疗方法打开了大门。

图形摘要