综述：线粒体质量控制在锰诱导的神经毒性中的作用

《Neurotoxicity Research》：The Role of Mitochondrial Quality Control in Manganese-induced Neurotoxicity

锰神经毒性机制涉及线粒体质量控制系统紊乱，包括自噬抑制、mtUPR激活及动态平衡失调，通过PINK1/ Parkin、mTORC1、Drp1等通路影响融合/分裂，最终导致神经元损伤和神经炎症。

　　

摘要

本综述的目的是探讨线粒体质量控制异常在锰（Mn）诱导的神经毒性中的作用。现有研究表明，线粒体自噬（mitophagy）和脑线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）会在锰暴露时被激活，以对抗锰引起的线粒体功能障碍。线粒体自噬和mtUPR与整合应激反应（ISR）在机制上存在显著的重叠和交叉。锰暴露量的增加会损害线粒体的动态平衡，进一步加重锰引起的线粒体功能障碍。具体而言，锰通过多种机制抑制PTEN诱导的激酶1（PINK1）-Parkin依赖性线粒体自噬，包括依赖一氧化氮合酶2（NOS2）的PINK1 S-亚硝化作用、转录因子EB（TFEB）信号通路的抑制以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的激活。此外，锰通过激活c-Jun N端激酶（JNK）和抑制sirtuin 1（SIRT1）/过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）通路来上调dynamin-1样蛋白（Drp1）的表达和磷酸化，从而促进线粒体分裂。同时，锰通过抑制mitofusin（Mfn）1/2和dynamin样120 kDa蛋白（Opa1）的表达，阻碍线粒体融合，导致线粒体体积减小和线粒体网络结构破坏。高剂量锰暴露会抑制过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）/核因子红系2相关因子2（NRF2）依赖的线粒体生物发生过程。后者可能是通过抑制SIRT1/SIRT3的活性以及调节PINK1/锌指蛋白746（ZNF746）/PGC-1α轴来实现的。线粒体质量控制系统的改变可能促进锰引起的神经元损伤和神经炎症，表明脑线粒体动态失衡是锰发挥神经毒性的关键机制。

本综述的目的是探讨线粒体质量控制异常在锰诱导的神经毒性中的作用。现有研究表明，线粒体自噬（mitophagy）和脑线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）会在锰暴露时被激活，以对抗锰引起的线粒体功能障碍。线粒体自噬和mtUPR与整合应激反应（ISR）在机制上存在显著的重叠和交叉。锰暴露量的增加会损害线粒体的动态平衡，进一步加重锰引起的线粒体功能障碍。具体而言，锰通过多种机制抑制PTEN诱导的激酶1（PINK1）-Parkin依赖性线粒体自噬，包括依赖一氧化氮合酶2（NOS2）的PINK1 S-亚硝化作用、转录因子EB（TFEB）信号通路的抑制以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的激活。此外，锰通过激活c-Jun N端激酶（JNK）和抑制sirtuin 1（SIRT1）/过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）通路来上调dynamin-1样蛋白（Drp1）的表达和磷酸化，从而促进线粒体分裂。同时，锰通过抑制mitofusin（Mfn）1/2和dynamin样120 kDa蛋白（Opa1）的表达，阻碍线粒体融合，导致线粒体体积减小和线粒体网络结构破坏。高剂量锰暴露会抑制过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）/核因子红系2相关因子2（NRF2）依赖的线粒体生物发生过程。后者可能是通过抑制SIRT1/SIRT3的活性以及调节PINK1/锌指蛋白746（ZNF746）/PGC-1α轴来实现的。线粒体质量控制系统的改变可能促进锰引起的神经元损伤和神经炎症，表明脑线粒体动态失衡是锰发挥神经毒性的关键机制。