《GeroScience》：Geroscience insights into difficult-to-treat rheumatoid arthritis: the role of unhealthy aging, comorbidity, and therapeutic complexity
引言
类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，其特征是免疫介导的关节破坏和全身受累。尽管在改善病情的抗风湿药（DMARDs）和达标治疗（T2T）策略方面取得了进展，但根据当前的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）管理建议，仍有相当大比例（估计高达约30%）的患者在接受标准治疗（SOC）后持续有症状。这些个体被归类为患有难治性（D2T）RA，这是一种异质性的临床状态，以治疗抵抗、持续的疾病活动性和复杂的管理需求为特征。在老年人中，衰老生物学、多病共存和治疗局限性之间的相互作用进一步放大了D2T RA的挑战。
衰老过程深刻改变了免疫功能、器官恢复力和药物代谢，所有这些都能调节RA的疾病表现和治疗反应。老年发病的RA（EORA），通常定义为65岁后发病，通常表现为非典型特征，但同时更常与合并症、延迟诊断和诊断模糊性相关。衰老不仅重塑了RA的临床表型，还由于衰弱增加、药代动力学改变和对不良事件易感性更高而显著缩小了治疗窗口。此外，不健康/加速衰老的概念——以分子损伤累积、慢性炎症和功能衰退为特征——通过加剧免疫失调、增加器官系统脆弱性和加速合并症发展，从而恶化RA病程。
从健康衰老科学（Geroscience）的角度——这是一个研究生物衰老过程如何驱动慢性疾病的领域——老年人的D2T RA表现为一个多维问题。与年龄相关的免疫失调（免疫衰老和炎症衰老）有助于慢性、低度炎症和免疫分辨率受损。同时，与衰老相关的肌肉骨骼完整性、肾脏和肝脏功能下降，以及心血管疾病、骨质疏松症和慢性肾脏病等合并症的累积，限制了治疗选择并对标准的RA管理范式提出了挑战。
衰老如何影响RA和D2T风险
RA的临床表现和治疗轨迹深受衰老相关生物过程的影响。衰老不仅改变了免疫环境，还降低了组织恢复力和再生能力，这可能导致RA表型对标准治疗干预更具抵抗力。在老年人中，这些变化增加了进入D2T状态的可能性。衰老改变RA发病机制和临床复杂性的两个基本领域是免疫系统失调和肌肉骨骼脆弱性。
衰老与免疫系统失调：免疫衰老与炎症衰老
衰老伴随着免疫功能深刻且多方面的变化，统称为免疫衰老和炎症衰老。这些过程不仅是年龄相关发病率的核心驱动因素，而且在老年个体RA的出现和持续中也起着关键作用。
D2T RA中免疫衰老的细胞和分子基础
免疫衰老是指随着年龄增长，免疫系统逐渐重塑和衰退的过程。这一过程影响先天性和适应性免疫系统，损害病原体清除、降低疫苗效力、增加癌症风险，并关键性地改变了自身耐受的调节，使个体易患慢性炎症和自身免疫性疾病。T细胞和B细胞功能障碍、先天免疫变化、代谢失调和表观遗传改变是免疫衰老的显著特征。导致T细胞功能障碍的关键特征包括胸腺萎缩、初始T细胞减少、衰老CD28-效应T细胞扩增、促炎细胞因子产生增加以及端粒加速缩短。重要的是，这些与衰老相关的过程在RA中似乎加速了，促进了疾病的发病、进展和合并症。
胸腺是产生和分化T细胞前体的场所，其在青春期达到最大容量后逐渐萎缩，导致胸腺组织被脂肪组织替代。这种变化导致初始T细胞减少、外周晚期分化记忆T细胞增加以及初始T细胞向外周迁移减少。胸腺功能可以通过测量外周血中表达T细胞受体 excision circles (TRECs) 的细胞频率来评估。RA患者在其外周血单个核细胞中TRECs频率较低，这与年龄无关，表明胸腺功能受损。此外，RA患者CD4+T细胞中的TRECs水平显著降低，类似于比其年长20岁的健康个体的TREC水平。
衰老导致T细胞受体多样性减少和共刺激分子CD28表达缺失，而CD28对于T细胞的完全活化和增殖至关重要。据报道，RA患者中CD4+CD28-和 CD8+CD28-T细胞群增加，与衰老中观察到的积累相似。伴有关节外表现的RA患者这些细胞的频率更高。此外，抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗显著降低了CD8+CD28-T细胞水平，但不影响CD4+CD28-T细胞。这种降低与通过28个关节疾病活动度评分（DAS28）和C反应蛋白（CRP）水平测量的临床改善相关。此外，扩增的CD4+CD28-T细胞可以产生大量促炎细胞因子，如干扰素（IFN）-γ和TNF-α。它们还表达颗粒酶B等细胞毒性分子。这种现象与慢性免疫刺激和复制性衰老有关，这在以免疫衰老为特征的EORA病例中可能特别令人关注。重要的是，T细胞中CD28表达的缺失，通常被认为是免疫衰老的一个特征，也是慢性T细胞活化的结果，尤其是在RA中。衰老表型和活化表型之间的精确划分仍然存在争议，目前尚无共识的免疫衰老标志物组合。最近的研究强调了代谢失调和细胞器间应激反应如何导致RA中的T细胞异常，其中一些可能与生理衰老中所见的不同。因此，虽然概念上的重叠很有吸引力，但从RA特异性T细胞表型推断到衰老需要谨慎。
RA患者发展出一个独特的衰老调节性T细胞（Tregs）亚群，其特征为CD4+FoxP3+CD28-。这些细胞同时表达调节性T细胞和衰老T细胞的标志物，显示早期衰老迹象，如端粒长度缩短和TREC水平降低。TNF-α等炎症细胞因子可以诱导这些细胞的形成。在功能上，RA中的衰老Treg样细胞抑制效应T细胞增殖的能力减弱。相反，它们产生促炎细胞因子，破坏了免疫调节与炎症之间的平衡。
端粒磨损是RA中早发性免疫衰老的一个显著方面。研究表明，无论年龄大小，RA患者的端粒缩短速度加快，尤其是在粒细胞、外周血单个核细胞（PBMCs）和CD4+T细胞中。在健康衰老过程中，白细胞（WBC）中的端粒长度每年大约减少20至40个碱基对。相比之下，RA患者的端粒损耗速度明显加快，比年龄匹配的健康对照组快15倍。
与年龄相关的B细胞（ABC）相关的免疫衰老，其特征是B细胞产生减少和全身及局部炎症介质增加，是导致免疫衰老中B细胞功能障碍的关键因素。在RA患者中已鉴定出ABC亚群。发现这些ABC通过影响TNF-α介导的通路参与RA的发病机制。ABC增加与疾病活动度升高相关。此外，这些升高的ABC通过TNF-α介导的ERK1/2和JAK-STAT1通路与原发性成纤维样滑膜细胞（FLSs）相互作用，导致RA炎症加剧。一项研究还确定白细胞介素（IL-21）和IFN-γ水平是影响RA患者ABC存在的潜在风险因素。
炎症衰老的分子基础及其与D2T RA的相关性
炎症衰老是一种慢性、无菌、低度炎症的全身状态，在促进老年人RA的易感性和持续性方面起着关键作用。炎症衰老并非由明显感染或自身免疫驱动，而是源于多种细胞类型获得炎症表型以及损伤相关分子模式（DAMPs）、细胞碎片和年龄相关分子改变的积累，这些物质触发持续的免疫激活。这些因素与先天免疫细胞上的模式识别受体（PRRs）——尤其是Toll样受体（TLRs）和NOD样受体（NLRs）——相互作用。这种结合触发细胞内信号通路，如NF-κB，导致促炎细胞因子的产生。细胞衰老在炎症衰老过程中起着至关重要的作用。衰老细胞表现出一种独特的特征，称为衰老相关分泌表型（SASP），涉及多种可溶性因子的分泌。这些因子包括白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8、IL-13、IL-18、TNF及其受体。这种分泌最终导致炎症衰老表型的形成。免疫细胞衰老、慢性抗原刺激、先天免疫激活和分子衰老通路是RA中炎症衰老的重要驱动因素。此外，滑膜成纤维细胞、软骨细胞和RA关节中其他基质元素的组织特异性衰老也与疾病持续和治疗抵抗有关。衰老细胞释放的促炎因子有助于关节疾病进展、全身合并症和早衰表型。它们放大并延续疾病活动，导致RA及相关器官损伤的发生，这尤其难以治疗。重要的是，这些细胞现在已成为新兴的senolytic和senomorphic疗法的直接靶点，使RA成为健康衰老科学指导干预的一个有前景的适应症。
克隆造血：衰老与D2T RA发病机制的新联系
最近的研究表明，意义未明的克隆性造血（CHIP）——一种常见的年龄相关疾病，其特征是携带体细胞突变的造血干细胞克隆扩增——也可能有助于RA的发病机制或进展。CHIP最常涉及调节表观遗传修饰和炎症的基因突变，如DNMT3A、TET2和ASXL1，并且与衰老密切相关，影响超过10-15%的70岁以上个体。虽然最初在血液系统恶性肿瘤的背景下被描述，但CHIP最近已成为非恶性炎症性疾病的风险因素，特别是心血管疾病，因为它能够驱动慢性、全身性炎症。CHIP突变的髓系细胞表现出增强的炎症小体活化、IL-1β和IL-6产生增加以及促炎转录谱。这些表型与RA的炎症环境非常相似，并可能加剧滑膜炎症或增加全身炎症负荷。在小鼠模型中，造血细胞中TET2的缺失会增强巨噬细胞活化并增加炎症性关节炎的严重程度，表明CHIP相关突变可能不仅仅是旁观者，而是衰老相关自身免疫中免疫失调的主动驱动因素。尽管CHIP与RA的直接临床关联仍未充分探索，但来自大型生物样本库研究的新兴流行病学数据和横断面分析表明，在自身免疫性疾病患者中CHIP患病率更高，例如克罗恩病、银屑病、血管炎和RA。从机制角度来看，CHIP可能代表了衰老生物学和自身免疫之间一个汇聚点。突变造血干细胞的克隆扩增使循环免疫细胞——特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞——的组成和功能向更具促炎性和组织损伤性的表型倾斜。在RA中，这可能放大关节炎症，损害炎症消退，并可能降低对免疫调节疗法的反应性。鉴于这些见解，CHIP似乎通过促进全身炎症和标准治疗抵抗，从而促进衰老中D2T RA表型。CHIP状态是否可以作为RA治疗分层或预测的生物标志物，仍然是一个重要的未来研究领域。需要结合CHIP筛查、纵向结果跟踪和整合多组学方法的前瞻性研究来阐明衰老生物学与慢性自身免疫疾病之间的这一潜在关键联系。
衰老相关改变与D2T RA的临床意义
总的来说，免疫衰老驱动了一种免疫失调状态，其特征是耐受性降低、自身反应性增加和炎症消退受损。这些改变可能使免疫系统易于发生慢性炎症性疾病，并降低治疗反应性，同时在应用强效免疫抑制时也增加了不良结局的风险。在RA中，这些与年龄相关的变化有助于解释为什么老年患者更常表现出持续的疾病活动性、更大的功能衰退和更高的治疗失败率——这些都是D2T RA表型的标志。在临床实践中，免疫衰老也对治疗决策有直接影响。老年RA患者对疫苗接种（如肺炎球菌或流感疫苗）的反应受损，并且更容易受到感染——这一担忧常常限制强效免疫抑制剂如生物制剂或靶向合成DMARDs的使用。因此，与衰老相关的免疫功能障碍既导致疾病持续，又导致治疗窗口变窄，这是D2T RA的关键标志。
总之，免疫衰老代表了衰老生物学、先天性和适应性免疫失调以及微生物-宿主相互作用的关键交叉点。它对全身和局部炎症、先天性和适应性免疫启动以及屏障功能的影响不仅有助于老年人RA的发展，而且维持其进展并降低对常规疗法的反应性——使其成为老龄化人群中D2T RA表型的关键贡献者。
衰老与靶器官脆弱性
虽然衰老损害免疫调节并促进慢性炎症，但它也深刻改变了靶组织的结构完整性、再生能力和恢复力。在RA的背景下，这些与衰老相关的变化损害了遭受自身免疫攻击的器官——关节、肌肉和结缔组织——使它们更容易受损并且对治疗干预的反应性降低。这种内在组织脆弱性和外在免疫攻击的“双重负担”加速了残疾，降低了治疗效果，并促进了老年RA患者的D2T表型。
关节和关节周围组织退变
关节结构的衰老与骨关节炎密切相关。关节组织衰老的标志是累积的机械磨损、氧化应激以及修复和再生潜能的逐渐丧失。软骨细胞衰老、蛋白聚糖合成减少和基质金属蛋白酶（MMP）活性增加导致软骨变薄和弹性丧失。随着年龄增长，软骨对生物力学应激和自身免疫疾病相关炎症刺激的脆弱性增加，这可能加速组织变性。
同时，软骨下骨重塑变得失调，常表现为孔隙度增加和破骨细胞-成骨细胞耦联改变。这些变化易导致侵蚀性骨损伤，并降低关节结构恢复的能力。衰老的滑膜组织也经历促炎转化，即使在没有明显RA的情况下，粘附分子、细胞因子和MHC II类分子表达也增加。这种免疫学启动进一步降低了破坏性滑膜炎的阈值，并在关节微环境中延续慢性炎症。
因此，在老年人中，RA并非发生在免疫学或机械学上完好的组织中，而是发生在一个已经衰老和发炎的环境中，导致关节破坏进展更快，以及缓解或修复的潜力减小。
肌肉减少症与衰弱
与此同时，衰老导致进行性肌肉减少症——骨骼肌质量、力量和功能的下降——在RA中因慢性炎症、营养不良、糖皮质激素使用和体力活动不足而加剧。TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子通过激活泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体途径驱动肌肉分解代谢，同时抑制IGF-1等合成代谢信号。这促进了瘦体质量和肌肉质量的损失，进一步损害了活动能力和功能。
RA相关的关节疼痛和残疾减少了体力活动，加速了衰弱的螺旋式下降——这是一种多维综合征，以生理储备减少、对应激源的脆弱性增加以及跌倒、住院和死亡风险增加为特征。衰弱也与治疗耐受性差和恢复潜力降低相关，加剧了老年D2T RA患者的临床复杂性。肌肉干细胞（卫星细胞）衰老、线粒体功能障碍和神经肌肉连接完整性受损可能导致老年RA患者肌肉修复失败，尽管直接证据仍然有限，需要进一步研究。RA治疗的不良影响——如糖皮质激素诱导的肌肉萎缩或某些DMARD的线粒体毒性——可能进一步加剧这些缺陷。此外，肌肉无力本身可能作为预后不良的生物标志物，强调需要将肌肉骨骼评估纳入老年RA患者的常规护理中。
中枢敏化与疼痛和疲劳的放大
衰老也改变疼痛的处理和感知，以复杂临床评估的方式增加了疾病的主观负担。老年人可能经历中枢敏化，其中疼痛信号通路变得过度反应，放大伤害性输入，并在没有持续外周炎症的情况下产生慢性疼痛。这种现象与纤维肌痛、骨关节炎和其他在年龄增长时更普遍的非炎症性疼痛综合征重叠。在RA中，这种神经感觉改变可以抬高综合疾病活动度评分，导致对炎症性疾病负担的高估，并可能不当地升级免疫抑制——尤其是在那些症状并非由活动性滑膜炎驱动而是由疼痛处理改变引起的患者中。
类似地，疲劳是RA和不健康衰老的共同标志，常被低估为一个复杂的生物心理社会症状，涉及炎症、神经内分泌功能障碍、睡眠障碍和抑郁。在老年人中，疲劳可能因肌肉减少症、贫血、营养不良和合并疾病而加剧，进一步加剧功能衰退并使治疗决策复杂化。
总之，RA靶器官——包括关节、肌肉和疼痛处理通路——的衰老加深了RA对老年人的生理和功能影响。这种脆弱性与免疫衰老的影响相结合，导致更严重和难治的疾病过程，定义了老年人群中D2T RA的表型。在这种背景下，D2T RA不仅仅是作为一种难治性自身免疫疾病出现，而是不健康衰老的一种表现，其中衰老的生物学标志放大了自身免疫和治疗复杂性。
衰老与合并症：综合征模型
除了免疫失调和组织脆弱性，衰老还带来了综合征负担——一系列合并症的聚集，这些合并症在生物学上和社会层面上相互作用，加剧疾病进展、损害治疗反应并增加不良结局的风险。在RA中，这种综合征相互作用创造了一个自我强化的循环：合并症不仅是慢性炎症和免疫抑制治疗的后果，也是放大RA严重程度、限制治疗选择并增加进入D2T状态可能性的 predisposing 因素。老年RA患者不成比例地患有一系列相互关联的疾病——心血管疾病、慢性肾脏病、骨质疏松症、恶性肿瘤、慢性疼痛综合征和感染风险——这些疾病独立且协同地影响疾病轨迹。这些合并症不应被视为背景噪音，而应被视为老龄化人群中RA表型的组成部分，塑造临床结局并需要整体管理范式。
心血管疾病
RA是心血管疾病（CVD）的独立风险因素，其风险程度与2型糖尿病相当。RA、衰老和CVD之间的相互作用代表了D2T发病机制中的一个关键轴。这种风险升高是由全身炎症驱动的，炎症通过内皮功能障碍、氧化应激、脂质修饰和单核细胞/巨噬细胞活化加速动脉粥样硬化。TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子促进斑块形成和不稳定性，同时也干扰反向胆固醇转运和HDL功能。衰老通过额外的机制放大这一过程，包括血管硬化、一氧化氮信号受损、线粒体功能障碍和动脉钙化增加。这些过程共同创造了一个高度易受炎症损伤的血管基质。虽然线粒体功能障碍是衰老的一个标志，但我们承认其他标志——如细胞衰老和表观遗传漂变——也可能在RA相关CVD中发挥作用。重要的是，CVD限制了D2T RA中的治疗选择。NSAIDs和皮质类固醇加剧高血压和液体潴留；JAK抑制剂可能增加血栓形成风险；某些生物制剂（例如IL-6抑制剂）可能改变血脂谱。此外，多重用药增加了与抗高血压药、他汀类药物和抗凝剂相互作用的可能性。因此，心血管疾病既是RA难治性的驱动因素，也是老年患者最佳免疫调节的障碍。
慢性疼痛综合征与心理合并症
慢性疼痛是老年RA患者中普遍存在且多因素的问题。年龄相关的神经系统可塑性变化，包括下行抑制通路受损和伤害性传导增强，促进了中枢敏化的发展——这是纤维肌痛和其他非炎症性疼痛综合征的标志。在RA中，活动性炎症性关节痛与非炎症性肌肉骨骼疼痛之间的区别变得模糊，尤其是在患有合并骨关节炎、退行性脊柱疾病或纤维肌痛的老年个体中。
心理合并症，如焦虑、抑郁或认知能力下降，也是RA的特征，在老年患者中患病率更高，并且也能强烈影响疾病结局。此外，社会心理因素也能调节疼痛感知，导致症状持续。除了直接影响，慢性疼痛和心理合并症导致体力活动不足和体能失调。这反过来会进一步加重抑郁、睡眠障碍和认知功能障碍，形成恶性循环，最终导致症状持续，并进一步降低治疗依从性和恶化功能结局。
总之，这些因素可以抬高疾病活动度评分，导致被误分类为D2T，并引发不必要的免疫抑制治疗升级，这可能在不改善疼痛的情况下恶化其他合并症。因此，疼痛管理必须是多模式的，包括中枢疼痛调节策略、物理治疗和非药物干预，除了控制炎症外，还可能针对心理合并症。
感染与免疫抑制风险
感染是老年RA患者的主要临床障碍。衰老损害先天免疫监视、粘膜屏障功能、中性粒细胞迁移和抗原呈递，而RA本身及其治疗进一步损害宿主防御。使用糖皮质激素、甲氨蝶呤、生物制剂和JAK抑制剂与机会性感染风险增加相关，包括带状疱疹、结核病、肺孢子菌肺炎和细菌性败血症。免疫衰老导致病原体识别延迟、疫苗反应性减弱以及导致组织损伤的 prolonged inflammatory responses。此外，糖尿病和慢性肺病等合并症会增加感染风险。在临床实践中，感染风险常常限制治疗升级，特别是在有反复感染史或疫苗反应差的患者中。这导致治疗惰性和治疗不足——老年D2T RA表型的核心特征。
骨质疏松症与骨折风险
RA和衰老都会增加骨质疏松症的风险，但通过部分不同的机制。RA通过全身炎症和滑膜产生RANKL和TNF-α促进骨丢失，这些因子驱动破骨细胞生成。另一方面，衰老与性激素下降、钙吸收减少、成骨细胞功能受损和肌肉减少症有关，所有这些都导致骨骼脆弱。糖皮质激素治疗，即使是低剂量，仍然是RA中继发性骨质疏松症的关键因素。这在老年女性中尤其成问题，她们常表现为骨小梁丢失、椎体骨折以及平衡和肌肉力量减少，进一步增加跌倒和灾难性骨折的风险。该人群的脆性骨折与高发病率、功能衰退、需要护理和过早死亡相关。重要的是，对骨折的恐惧常常限制皮质类固醇和其他有效抗炎剂的使用，增加了疾病管理的复杂性。
慢性肾脏病（CKD）
CKD的患病率随年龄增长而急剧上升，并且在老年RA患者中常未被识别。CKD改变了许多RA药物的清除、代谢和毒性特征，包括甲氨蝶呤、NSAIDs、JAK抑制剂和一些生物制剂。即使肾小球滤过率（GFR）轻微降低也可能需要调整剂量或完全避免 cornerstone therapies。炎症、高血压、糖尿病和心血管疾病——在衰老和RA中常见——有助于CKD的发生和进展。此外，肾脏本身是一个免疫活性器官，慢性炎症加速肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，进一步限制肾脏储备。肾功能损害也增加了药物毒性、贫血、电解质失衡和酸中毒的风险，所有这些都可能加剧衰弱并降低生活质量。由于这些原因，CKD既是治疗选择的限制因素，也是老年D2T RA患者全身疾病负担的标志。
恶性肿瘤与治疗相关风险
由于基因组不稳定性、免疫监视受损和致癌突变积累，癌症风险随年龄增长而增加。在RA中，某些恶性肿瘤——尤其是淋巴瘤的风险升高，可能反映了慢性炎症和免疫抑制治疗暴露。在有癌症史或具有显著癌症风险因素（如吸烟）的患者中使用生物制剂和JAK抑制剂仍然存在争议，尽管增加复发风险的证据有限。因此，许多临床医生保持谨慎，通常选择效果较差或更保守的疗法，这可能有助于持续的疾病活动。目前的建议，包括来自EULAR的建议，强调在既往或并发恶性肿瘤的情况下个体化治疗RA。药物选择应考虑癌症类型、分期、缓解后的时间、复发风险，并需要风湿病学和肿瘤学之间的密切协调。在某些癌症病史中，通常优选非TNF生物制剂，如利妥昔单抗或阿巴西普，而在高风险癌症诊断后的早期，通常避免使用TNF抑制剂和JAK抑制剂。在老年RA中，恶性肿瘤监测因非特异性症状、重叠的药物毒性和受损的生理储备而进一步复杂化。这强调了在老年D2T RA治疗计划中，肿瘤风险分层、谨慎的药物警戒和共享决策的重要性。
总的来说，老年RA患者的合并症不是孤立的疾病，而是在生物学上相互关联的、导致疾病难治性、治疗限制和不良结局的因素。这些疾病与年龄相关的免疫功能障碍和组织脆弱性相互作用，创造了一个综合征环境，维持炎症、缩小治疗窗口并促进向D2T RA状态的进展。处理这些合并症需要多学科、个体化的方法，整合老年评估、风险分层和精准药理学。识别并针对这种综合征模型对于改善面临慢性自身免疫和衰老相关多病共存双重负担的老年RA患者的结局至关重要。
衰老与药理学挑战：迈向D2T RA的精准治疗
老年RA的药理学管理是复杂的，归因于与衰老相关的药物代谢、器官功能和系统恢复力的变化。这些改变共同降低了免疫调节治疗的安全边际，并在老年人群中D2T RA表型的发展中起核心作用。理解年龄依赖的药代动力学和药效学对于平衡疗效与安全性以及优化这一脆弱人群的治疗策略至关重要。
改变的药物代谢与清除
衰老显著改变药物的吸收、分布、代谢和排泄。肝脏和肾功能——药物清除的两个主要决定因素——由于生理和病理重塑而随年龄下降。肝脏代谢，特别是由细胞色素P450（CYP）酶介导的I相反应，在老年人中常常减弱。肝血流减少、肝脏体积减少和酶表达改变导致药物清除受损，如甲氨蝶呤。这可能导致药物积累和肝毒性风险升高，特别是在有合并肝病或营养不良的患者中。
类似地，即使没有明显的慢性肾脏病，40岁后肾脏清除率每年大约下降1%。GFR、肾小管分泌和肾血浆流量都逐渐减少，损害了肾脏排泄药物的消除。这对安全使用经肾脏排泄的药物如甲氨蝶呤和生物制剂有重要影响，需要剂量调整或密切监测。即使是长期被视为RA治疗基石的
