《Drugs》：Developments in Pharmacotherapy for Obstructive Sleep Apnoea: Unlocking the Potential for Targeted Treatment
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本文综述了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）治疗领域的重大范式转变。针对CPAP耐受性差及非CPAP疗法疗效有限的临床困境，研究人员系统梳理了OSA的病理生理分型（Endotype）理论，并据此总结了靶向不同分型（如咽部肌肉功能、低觉醒阈值、高环路增益）的新兴药物疗法（如GLP-1受体激动剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、碳酸酐酶抑制剂等）的最新进展。研究结果表明，基于分型的精准治疗策略有望实现个体化治疗，为OSA患者提供了除CPAP外的有效新选择，标志着OSA治疗进入了精准医学时代。
长期以来，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的治疗一直由持续气道正压通气（CPAP）主导。然而，尽管CPAP在理论上非常有效，但其在现实世界中的临床效果却因患者耐受性差、接受度低而大打折扣。据统计，CPAP的拒绝率和脱落率高达约50%。与此同时，其他主要针对解剖结构异常的非CPAP疗法，如口腔矫治器和上气道手术，虽然耐受性较好，但平均只能将OSA严重程度降低约50%，且疗效难以预测。这种“一刀切”的治疗模式，使得许多患者无法获得理想的治疗效果。
为了突破这一瓶颈，研究人员开始将目光投向OSA的病理生理机制。他们发现，OSA并非一种单一的疾病，而是一种具有高度异质性的综合征。除了作为主要病因的咽部解剖结构狭窄外，至少还有三个非解剖学因素（即“内表型”或“分型”）在OSA的发病中扮演着关键角色。这包括：1）睡眠期间咽部扩张肌功能受损；2）呼吸觉醒阈值过低（即气道轻微狭窄就容易醒来）；3）呼吸控制不稳定（即高环路增益）。研究表明，约70%的OSA患者至少存在一种非解剖学分型异常。正是这种病理生理机制的异质性，解释了为什么不同患者对同一种治疗的反应存在巨大差异。
基于这一认识，OSA的治疗策略正在发生根本性的转变。研究人员不再满足于“下游”的气道支撑，而是开始探索能够“上游”干预这些核心病理生理机制的靶向药物。这些新兴的药物治疗策略，旨在通过激活咽部肌肉、稳定呼吸控制或促进更深沉的睡眠，来从根本上改善OSA。这一转变标志着OSA治疗正从“一刀切”的通用模式，迈向基于个体病理生理特征的“精准医学”时代。
为了系统梳理这一领域的最新进展，Danny J. Eckert教授在《Drugs》杂志上发表了这篇题为《Developments in Pharmacotherapy for Obstructive Sleep Apnoea: Unlocking the Potential for Targeted Treatment》的综述文章。文章旨在总结OSA病理生理分型的最新知识，并详细介绍针对这些分型的新兴药物疗法的机制、疗效和安全性，同时提供可用于指导临床实践的靶向治疗工具。
主要技术方法
本文是一篇综述性文章，主要基于对现有文献的系统梳理和分析。作者整合了多项关键临床研究的数据，包括大规模随机对照试验（RCT）、机制探索性研究以及药理学研究。这些研究主要采用了以下方法：1）利用多导睡眠监测（PSG）和临界闭合压（Pcrit）测量等金标准技术，对OSA患者进行详细的生理学分型；2）通过药物再开发（Drug Repurposing）策略，评估现有药物（如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗毒蕈碱药物、碳酸酐酶抑制剂等）在OSA治疗中的疗效和安全性；3）开展针对特定分型（如肥胖、低觉醒阈值、高环路增益）的靶向治疗临床试验，以验证精准治疗策略的有效性。
研究结果
1. 针对咽部解剖结构异常/上气道塌陷性增加分型的药物
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GLP-1受体激动剂：以替尔泊肽（Tirzepatide）为代表的GLP-1受体激动剂，通过显著减轻体重（非糖尿病患者1年内减重15-25%）来改善咽部解剖结构。SURMOUNT-OSA试验显示，替尔泊肽可使肥胖的中重度OSA患者（平均AHI约50次/小时）的OSA严重程度降低约50%，而安慰剂组仅降低约10%。替尔泊肽已于2024年12月获得FDA批准，成为首个用于治疗肥胖合并OSA的药物。
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三重靶点减重药物：目前正在研究中的瑞他鲁肽（Retatrutide）等三重靶点减重药物，因其可能带来更显著的减重效果，有望在OSA治疗中展现出更大的治疗潜力。
2. 针对咽部扩张肌功能受损分型的药物
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去甲肾上腺素能药物联合抗毒蕈碱药物：这是目前最有前景的靶向咽部肌肉的药物策略。阿托莫西汀（Atomoxetine，一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂）联合奥昔布宁（Oxybutynin，一种抗毒蕈碱药物）的组合，被证明可将OSA严重程度降低约60%。其机制在于，该组合能显著增加睡眠期间颏舌肌（genioglossus）的活动，从而降低上气道塌陷性（Pcrit）和环路增益。基于此，一种新型抗毒蕈碱药物阿罗昔布宁（Aroxybutynin）被开发出来，旨在优化疗效并减少口干等副作用。阿罗昔布宁联合阿托莫西汀（AD109）的III期临床试验已取得积极结果，预计将于2026年初向FDA提交新药申请。
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钾通道阻滞剂：通过鼻喷雾剂局部应用钾通道阻滞剂，旨在敏化上气道机械感受器，增强对上气道运动神经元的反射驱动。研究表明，该疗法可使Pcrit适度改善约2 cmH2O，并降低治疗所需的CPAP压力。由于其局部应用，全身吸收极少，几乎没有副作用，是一个有前景的靶点。
3. 针对低呼吸觉醒阈值分型的药物
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催眠药物：虽然理论上催眠药物可以通过提高觉醒阈值来稳定呼吸，但大多数研究（如使用Z-drugs、苯二氮?类药物和曲唑酮的研究）表明，其对觉醒阈值的提升作用有限，且不能系统性地改变OSA严重程度。此外，还存在次日残留损害（如驾驶模拟器表现受损）的担忧。因此，目前不推荐将催眠药物作为OSA的单一疗法。
4. 针对呼吸控制不稳定/高环路增益分型的药物
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碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺（Acetazolamide）和舒噻美（Sulthiame）等碳酸酐酶抑制剂，通过引起轻度酸中毒和降低植物增益（plant gain）来降低环路增益，可使OSA严重程度降低约40-50%。主要副作用包括短暂性感觉异常、消化不良和疲劳。
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氧疗：吸氧疗法也能降低环路增益，对高环路增益患者有效。
5. 靶向联合治疗
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阶梯式联合治疗：一项概念验证研究采用阶梯式联合治疗策略，首先使用口腔矫治器，若无效则加用体位治疗，若仍无效则加用靶向药物（如吸氧或阿托莫西汀/奥昔布宁）。结果显示，几乎所有患者均可在不使用CPAP的情况下解决OSA问题。
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药物联合治疗：多项研究证实了不同药物组合的疗效，例如阿托莫西汀/奥昔布宁联合乙酰唑胺、去甲肾上腺素能药物联合曲唑酮或唑吡坦等。这些组合疗法通过同时靶向多个病理生理机制，实现了协同增效。
6. 促觉醒药物
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针对日间嗜睡：对于经CPAP等治疗后仍存在日间嗜睡的患者，莫达非尼（Modafinil）、阿莫达非尼（Armodafinil）、匹洛色林（Pitolisant）和索利安非托（Solriamfetol）等促觉醒药物已被批准用于改善日间症状。
结论与讨论
本综述系统性地阐述了OSA治疗领域正在发生的深刻变革。传统的“一刀切”治疗模式正逐渐被基于病理生理分型的精准治疗策略所取代。新兴的药物治疗，特别是针对咽部肌肉功能受损分型的去甲肾上腺素能药物联合抗毒蕈碱药物，以及针对肥胖分型的GLP-1受体激动剂，已经展现出强大的治疗潜力，并有望成为OSA治疗的新支柱。
然而，精准治疗的成功实施，依赖于对患者进行准确的分型。目前，已有一些简单、实用的临床工具可用于初步评估OSA分型，例如利用多导睡眠监测（PSG）数据中的呼吸暂停/低通气指数（AHI）、最低血氧饱和度（SpO2）和低通气比例等指标来估算觉醒阈值。随着家庭睡眠监测技术的发展，未来有望实现对OSA分型的长期、动态监测，从而为患者提供更加个体化、动态调整的治疗方案。
总之，OSA的药物治疗已经从理论走向现实。通过将患者与最可能对其有效的靶向药物相匹配，我们有望为更多患者提供除CPAP之外的有效、可耐受的治疗选择，最终改善其生活质量和长期健康结局。
