《Immunologic Research》：From immunosuppression to immune reprogramming: is triptolide a potential “immune reset” agent in autoimmune diseases?
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本综述创新性地提出雷公藤甲素及其衍生物可能作为"免疫重置（immune reset）"剂，其核心优势在于能同时抑制致病性免疫（如Th17）并增强调节性功能（如Treg），有望恢复免疫耐受，而非传统生物制剂仅提供症状缓解。然而，其临床应用受限于基于机制的毒性（如肝毒性）与狭窄的治疗窗口。文章批判性评估了最具前景的衍生物（如LLDT-8、Minnelide、ZT01）在解耦疗效与毒性方面的进展与挑战，并为未来基于理性药物设计（如靶向TAK1）、靶向递送系统和生物标志物驱动的精准医学提出了具体路线图。
从免疫抑制到免疫重编程：雷公藤甲素的"免疫重置"潜力
当前用于自身免疫病的生物制剂和小分子抑制剂通常只能提供症状缓解，但无法恢复免疫耐受，导致患者需要终身治疗并伴随严重感染、恶性肿瘤和血栓形成等风险。雷公藤甲素（Triptolide）是一种从中药雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook F）中提取的天然化合物，展现出独特的免疫重编程能力，其核心价值在于能够同时抑制致病性免疫并增强调节性功能，从而有望成为一种"免疫重置"（immune reset）剂。然而，其基于机制的毒性（如肝毒性、肾毒性和生殖毒性）导致治疗窗口狭窄，这成为其临床转化的关键挑战。
化学结构与衍生物开发策略
雷公藤甲素的生物活性源于其独特的化学结构，其核心是一个具有高度反应性的α,β-不饱和五元内酯环、三个环氧基团（位于C-7,8β；C-9,11β；和C-12,13α）以及C-14β-羟基。
这些基团也是降低其毒性的关键修饰位点。主要的化学修饰策略包括在C-5,6位引入羟基（如LLDT-8）、在C-14位引入水溶性基团（如PG490-88的琥珀酸单酯、Minnelide的膦酰氧甲基前药）以及可逆地掩蔽内酯环（如MRx102）。这些努力产生了超过200种类似物，但仅有少数（如LLDT-8、Minnelide）成功进入临床评估。
免疫重编程的作用机制基础
雷公藤甲素及其衍生物的"免疫重置"潜力根植于其对先天性和适应性免疫系统的多层面、协调性的调节作用。
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重置适应性免疫反应：与广谱免疫抑制剂不同，雷公藤甲素能差异化地影响T细胞亚群。它通过抑制ROR-γt表达和STAT3磷酸化，有效抑制类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）中的关键致病细胞——Th17细胞的分化和功能。同时，它还能抑制系统性红斑狼疮（SLE）中驱动自身反应性B细胞反应的生发中心形成和T滤泡辅助细胞（Tfh）功能。至关重要的是，它可以通过上调miR-125a-5p等方式促进调节性T细胞（Treg）的增殖和稳定。这种对致病性Th17/Tfh轴的抑制与对Treg的促进，代表了对适应性免疫反应的根本性再平衡。衍生物LLDT-8在多种自身免疫病模型（如多发性硬化症EAE、狼疮性肾炎）中保留了这一核心免疫调节特性。
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重置先天性免疫反应：雷公藤甲素的作用延伸至先天性免疫。它通过抑制NF-κB和STAT3信号通路，损害树突状细胞（DC）的成熟和免疫刺激能力，并抑制巨噬细胞向促炎表型极化。此外，它还能直接抑制中性粒细胞的活性（如NETosis）和自然杀伤（NK）细胞的功能。通过同时靶向DC、巨噬细胞、中性粒细胞等先天性免疫效应细胞，这些化合物从多个层面瓦解了自身免疫的慢性炎症循环。
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通过靶向基质细胞阻止组织破坏：除了直接的免疫调节作用，雷公藤甲素及其衍生物还能通过直接靶向致病的基质细胞来阻止组织破坏。在RA中，它能通过抑制JAK2/STAT3、TLR4/NF-κB等通路，直接抑制成纤维样滑膜细胞（FLS）的增殖、迁移和侵袭。LLDT-8还通过调控长链非编码RNA（lncRNA）如WAKMAR2/miR-4478/E2F1/p53轴，对FLS施加显著的表观遗传效应。在AS中，雷公藤甲素通过调节BMP/Smad信号通路发挥强大的抗骨化作用，抑制病理性新骨形成。此外，它还能影响来自AS患者的间充质干细胞（MSC），并抑制银屑病中角质形成细胞的过度增殖。
临床潜力与挑战
雷公藤甲素的多靶点机制使其在RA治疗中独具特色，临床研究表明雷公藤提取物不仅能改善疾病活动度，还能延缓影像学进展，显示出疾病修饰特性。在SLE中，通过抑制Tfh细胞功能和TLR7/NF-κB通路，它能直接抑制异常B细胞活化，减少致病性自身抗体产生。在AS和银屑病中，它分别针对难治性的骨性强直和表皮过度增殖，显示出解决当前治疗未满足需求的潜力。
然而，其临床转化面临严峻挑战。最根本的障碍是固有的"疗效-毒性耦合"问题，其活性所必需的反应性环氧和α,β-不饱和内酯基团也是造成脱靶器官毒性的根源。PG490-88的临床失败表明，仅改善药代动力学（如提高水溶性）而不改变反应核心，无法克服机制驱动的毒理学问题。临床前模型的预测局限性（如LLDT-246在犬类中出现意外肾空泡化）以及大多数衍生物在机制上的同质性（均非特异性抑制NF-κB、STAT3等广泛通路），进一步加剧了翻译困难。此外，缺乏预测性生物标志物和明确的联合治疗策略也阻碍了其临床发展。
未来方向：迈向精准治疗
未来的成功有赖于采取多管齐下的机制驱动策略。首要任务是推进理性药物设计，超越传统的修饰位点，专注于创造靶向免疫信号网络中更特异、更上游节点（如TAK1、IRF4、IRAK4）的新型类似物，用特异性拮抗结构取代广泛的共价结合弹头。ZT01的开发（靶向TAK1-TAB1复合物）为此提供了范例。其次，需要开发先进的靶向递送系统（如微环境响应型纳米载体、抗体-药物偶联物），确保在炎症病变部位特异性释放。第三，探索机制指导的合理联合疗法（如低剂量LLDT-8与抗TNF-α生物制剂联用）可能产生协同疗效并减轻各自毒性。最终，必须建立生物标志物驱动的精准医学框架，通过识别预测疗效（如高基线Th17/Treg比率）和早期毒性（如特定lncRNA表达谱）的生物标志物，来指导临床试验患者选择和风险监控。
通过整合精准药物设计、智能递送、合理组合和生物标志物引导的临床路径，该领域最终有望将雷公藤甲素及其衍生物深刻的"免疫重置"潜力转化为针对自身免疫病患者的安全有效疗法。
