《Haemophilia》：Carotid Intima-Media Thickness as a Marker of Subclinical Atherosclerosis in Adolescents With Severe Haemophilia
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本研究首次揭示，患有重型血友病的青少年男性，即使缺乏传统心血管疾病风险因素，其颈动脉内膜中层厚度（cIMT）已显著高于健康同龄对照。这一发现提示动脉重塑过程可能在青春期即已启动，强调了将cIMT评估与心血管风险筛查纳入血友病常规综合护理的重要性，以利于早期干预，降低远期心血管并发症风险。
背景
随着预防性治疗的普及，血友病患者的预期寿命显著延长，临床关注点已从出血 outcomes 扩展到包括心血管疾病在内的长期合并症。尽管有证据表明血友病患者的心血管风险与普通人群相似甚至更高，但目前尚不清楚该人群的血管变化始于何时。颈动脉内膜中层厚度（cIMT）是一种经过验证的、非侵入性的亚临床动脉粥样硬化标志物，可能有助于在缺乏传统心血管疾病风险因素的年轻血友病患者中检测到早期的血管重塑。
方法
这项单中心横断面研究纳入了10至21岁的重型血友病A或B型男性患者（FVIII或FIX活性<1%），并与年龄匹配的健康男性对照组进行比较。所有血友病患者均接受预防性治疗。研究排除了有早发心血管疾病家族史的个体。参与者接受了临床评估、实验室检查（包括非空腹脂质谱）以及双侧颈动脉超声检查。研究将右侧cIMT作为预设的主要终点。所有测量由单一盲法评审员离线分析。
结果
研究共纳入38名参与者，其中血友病组22人，对照组16人。两组在年龄、种族、体重指数（BMI）、腰围和血压方面无显著差异。血友病组的平均右侧cIMT显著高于对照组（0.40 mm，标准差SD 0.08，范围0.35–0.47 vs. 0.38 mm，SD 0.06，范围0.32–0.39；p = 0.009）。当参考年龄和身高特异性列线图时，血友病组的cIMT百分位数也显著升高。左侧cIMT在两组间无显著差异。实验室数据显示，血友病组的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著低于对照组（48.9 SD 9.9 vs. 60.2 SD 14.9 mg/dL；p = 0.012）。总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平在两组间无显著差异。相关性分析显示，在血友病组内，cIMT与任何心血管风险因素（包括HDL-C、甘油三酯、BMI或血压）均无显著关联。亚组分析比较了接受因子替代疗法（标准或延长半衰期）与接受模拟疗法（艾美珠单抗）的血友病A患者，未发现cIMT或心血管风险因素存在显著差异。
讨论
本研究首次在青少年重型血友病患者中发现了显著升高的cIMT，这表明该人群的动脉重塑可能始于青春期。这一发现与先前一项针对更年轻血友病患儿的研究结果不同，可能反映了年龄相关的差异。传统观点认为血友病的低凝状态可能对动脉粥样硬化有保护作用，但现有证据表明，动脉粥样硬化的发展主要受传统风险因素驱动，而这些因素在血友病患者中的患病率并不低。cIMT是成人心血管事件的有效预测指标，并且在有遗传风险因素的儿童中也能预测未来事件。本研究中选择性关注右侧cIMT有其依据，因既往研究提示右侧测量可能对心血管风险因素更敏感。尽管未发现cIMT与传统风险因素的相关性，但提示早期血管重塑可能由非传统或血友病特异性因素驱动，如慢性低度炎症、活动受限、关节疾病或长期暴露于外源性因子浓缩物。血友病组中较低的HDL-C水平是一个值得关注的可干预风险因素。将血脂筛查整合到血友病年度综合护理中是合理的建议。鉴于抗血栓药物对血友病患者的高出血风险，早期通过像cIMT这样的工具识别亚临床动脉粥样硬化，有助于优先采取生活方式干预等低风险策略，从而可能推迟或减少未来高风险药物治疗的需求。
结论
青少年重型血友病患者表现出早期动脉增厚，提示该人群的血管重塑可能始于青春期。将cIMT评估和心血管风险筛查纳入常规血友病护理，可能有助于及时干预，减少长期心血管并发症。需要进一步的前瞻性研究来验证cIMT作为该新兴风险人群心血管疾病预防分层工具的效用。
资助
本研究由Micah Batchelor基金会通过Micah Batchelor儿童健康研究卓越学者奖资助。
伦理声明
本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并已获得机构审查委员会和伦理委员会批准。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的去标识化数据可根据合理要求从通讯作者处获取。
