IGSF10高表达通过p53介导的铁死亡和细胞周期阻滞抑制肺腺癌进展的机制研究

《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：High Expression of IGSF10 Confers an Inhibitory Effect on the Progression of Lung Adenocarcinoma

本文揭示了免疫球蛋白超家族成员IGSF10在肺腺癌(LUAD)中的抑癌作用及分子机制。研究发现，IGSF10低表达与LUAD患者不良预后相关，其高表达可通过p53-p21轴阻滞G1/S期转换，并通过p53触发铁死亡(ferroptosis)抑制上皮-间质转化(EMT)，显著降低LUAD细胞的迁移、增殖和成瘤能力。该研究为IGSF10靶向治疗提供了理论依据。

　　

IGSF10在肺腺癌中的表达特征与临床意义

研究团队通过生物信息学分析发现，IGSF10在21种肿瘤组织中表达显著下调，其中在肺腺癌(LUAD)组织中表达明显低于正常组织(肿瘤: 1.27±0.95，正常: 3.99±0.68，p=3.6e-55)。单细胞测序数据显示IGSF10在Mono/Macro细胞中表达较为丰富。临床相关性分析表明，IGSF10低表达与LUAD患者不良总体生存率显著相关(TCGA-LUAD: N=490, p=4.6e-3, HR=0.77)，且其表达水平与临床分期密切相关。

IGSF10对LUAD细胞恶性表型的抑制作用

通过体外实验证实，稳定过表达IGSF10的A549和H1299细胞迁移能力显著减弱，划痕实验和Transwell实验均显示细胞迁移受到抑制。软琼脂克隆形成实验表明IGSF10过表达细胞的生存和自我更新能力降低，CCK-8检测显示细胞增殖速率下降。体内成瘤实验进一步验证，IGSF10过表达细胞的成瘤能力明显弱于对照组。

分子机制探索：细胞周期阻滞与铁死亡途径

基因集富集分析(GSEA)显示，IGSF10高表达的LUAD样本在细胞周期(NES=-1.547)和氧化磷酸化(NES=-2.069)通路中呈现显著负富集。机制研究表明，IGSF10过表达可上调p53和p21蛋白水平，导致G₁/S期转换受阻，但对细胞凋亡影响不大。有趣的是，研究人员发现IGSF10过表达还能通过p53触发铁死亡，表现为SLC7A11和GPX4表达下降，同时活性氧(ROS)、脂质过氧化和铁离子水平升高。

EMT抑制与铁死亡的关联性

IGSF10过表达显著抑制上皮-间质转化(EMT)标志物Snail和Slug的表达，同时上调E-钙黏蛋白。当敲低TP53后，IGSF10对EMT和铁死亡的抑制作用被显著逆转，证实p53在这一过程中起关键作用。此外，IGSF10与免疫球蛋白超家族其他成员(如CD47、CD276)表达呈负相关，提示其可能参与肿瘤微环境调控。

研究意义与展望

该研究首次系统阐明了IGSF10在LUAD中的肿瘤抑制功能，揭示了其通过p53-p21轴调控细胞周期和通过p53触发铁死亡抑制EMT的双重机制。这些发现不仅深化了对IGSF10功能的认识，也为未来开发IGSF10靶向治疗策略提供了重要理论依据。