综述：妊娠期母体肥胖对子代神经发育结局的风险因素

《Journal of Neurochemistry》：Maternal Obesity in Pregnancy: Risk Factor for Neurodevelopmental Outcomes in Offspring

本综述系统阐述了妊娠期母体肥胖通过诱导慢性低度炎症、代谢紊乱及表观遗传改变，对子代大脑发育产生的深远影响。文章重点探讨了母体高脂饮食（HFD）如何通过“糖毒性”和“脂毒性”机制，导致子代大脑神经炎症、线粒体功能障碍、突触可塑性受损及神经胶质细胞（如小胶质细胞、星形胶质细胞）异常激活，最终增加子代罹患神经发育障碍（如ADHD、ASD）及代谢性疾病的风险。

　　

1 引言

肥胖是一种全球性的流行病，其特征是脂肪组织过度积累，并伴随能量稳态机制的失衡。随着全球肥胖率的上升，妊娠期和哺乳期肥胖的发病率也在稳步增加。母体肥胖是一个公共卫生问题，不仅影响母亲，还会对子代产生急性和慢性影响，是子代代谢、激素、神经发育和精神疾病发展的风险因素。

根据“健康与疾病发育起源”（DOHaD）理论，生命早期关键发育期（如胎儿期）的环境因素可以影响成年后患病的风险。妊娠期肥胖可以重编程胎儿的免疫、代谢、内分泌和神经系统，影响子代的代谢和心理健康。本综述重点探讨了母体肥胖如何影响子代大脑的神经发育、神经回路、突触、胶质细胞和神经炎症，这些都可能影响子代的行为障碍。

2 肥胖作为一种炎症性疾病及其对胎儿神经炎症的影响

肥胖的特征是白色脂肪组织的过度和异常积累。在超重和肥胖的进展过程中，脂肪细胞数量和体积增加，产生缺氧区域，导致巨噬细胞募集和激活，以及促炎细胞因子的释放，最终导致细胞功能障碍和胰岛素抵抗。

不适当的母体营养和妊娠期肥胖会诱导显著的代谢变化，如内分泌失衡、促炎细胞因子水平升高和应激，这些变化会损害胎儿大脑发育和代谢编程，增加子代日后患慢性疾病的风险。母体免疫激活（MIA）假说认为，子宫内的免疫系统激活可以影响神经回路的发育，导致多种神经发育状况和精神疾病。

在肥胖孕妇的血液、胎盘和脐带血中，炎症标志物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-17、IL-6等均升高。肥胖母亲的子代脐带血中炎症基因（如TNF-α、NFkB、TLR4）的表达也更高。此外，肥胖孕妇的胎盘中巨噬细胞数量增加，且存在性别特异性改变，例如肥胖母亲所怀男胎的胎盘中霍夫鲍尔细胞（胎盘驻留巨噬细胞）密度更高。

除了炎症条件增加外，母体肥胖相关的代谢失调（如高血糖、胰岛素和瘦素水平升高、线粒体功能障碍和氧化应激升高）也会为正常的胎儿发育创造一个复杂且具有挑战性的环境。线粒体功能障碍和炎症是趋同的细胞内变化，可导致细胞功能障碍和凋亡。肥胖本身与中枢神经系统的线粒体功能障碍相关。在MIA背景下，妊娠期暴露于免疫激活的小鼠，其幼崽大脑中线粒体膜电位降低、ATP水平降低、自由基释放增加，表明MIA可导致子代大脑线粒体功能障碍。

3 母体肥胖对子代神经发育和神经传递的影响

母体肥胖被认为是影响胎儿大脑发育的关键因素，对子代具有长期影响。在人类中，肥胖母亲的新生儿大脑白质完整性较差，母体高体重指数（BMI）与妊娠期小脑发育呈负相关，并与新生儿丘脑的脑连接性改变相关，表明母体BMI与脑回路发育相关，可能影响儿童的认知、社交和行为能力。

下丘脑

下丘脑是调节昼夜节律、摄食、体温、全身能量代谢和管理情绪的大脑区域。在HFD喂养的母鼠胚胎下丘脑中，神经肽Y（NPY）的表达以及表达NPY的神经元数量均增加。这些促食欲的变化在成年子代中得以维持，并伴随瘦素信号传导受损。母体营养过剩还会导致下丘脑内质网（ER）应激，并改变下丘脑的转录组谱，表明母体HFD暴露可破坏子代下丘脑细胞稳态，并影响其能量代谢。

海马体

海马体是认知功能（如记忆、学习和空间定向）的关键脑区。在HFD喂养的母鼠子代中，海马体细胞外谷氨酸水平升高，伴随囊泡谷氨酸转运体1（VGLUT1）上调，表明HFD可影响子代谷氨酸稳态和突触。母体HFD消耗还会诱导子代海马体中谷氨酸离子型受体AMPA亚基1（GluA1-AMPA受体亚基）的过度棕榈酰化，并影响N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）受体的表达。

脑源性神经营养因子（BDNF）对大脑发育、神经可塑性和神经元修复至关重要。在HFD喂养的母鼠成年子代中，海马体中BDNF、神经生长因子（NGF）和活性调节细胞骨架相关蛋白（Arc）的水平均降低。此外，母体HFD暴露可能通过基因高甲基化损害子代神经发育。

多巴胺

多巴胺是与奖赏和动机相关的神经递质。在HFD喂养的母鼠子代中，腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）和前额叶皮层（PFC）中多巴胺转运体（DAT）的基因表达增加，而多巴胺受体D1、D2和cAMP调节的磷蛋白DARPP-32在NAc和PFC中的表达减少。此外，哺乳期母体HFD消耗会通过沉默多巴胺能中脑神经元、减弱与下游投射部位的突触连接性以及减少纹状体中多巴胺的释放来改变多巴胺能脑回路。这些发现表明，母体HFD消耗会损害子代多巴胺回路的完整性，可能导致奖赏处理和动机受损。

γ-氨基丁酸（GABA）

GABA是大脑中主要的抑制性神经递质。在HFD喂养的母鼠子代中，腹侧海马体中GABA_Aα2受体的表达增加。母体西方饮食消耗导致断奶后子代下丘脑中GABA_Aα5亚基减少，而NAc和VTA中GABA_Aα1亚基增加，表明GABA神经传递发生了重塑。

5-羟色胺（5-HT）

5-HT在调节情绪、睡眠、食欲和记忆方面起着关键作用。在非人灵长类动物的母体HFD模型中，子代中缝背核中色氨酸羟化酶2（TPH2）的表达增加，随后5-HT_1A自身受体的表达也增加。在HFD喂养的母鼠子代中，海马体中TPH2的蛋白水平增加，PFC中5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平升高，表明5-HT代谢增加。此外，母体HFD消耗会改变子代PFC、NAc和纹状体中5-HT_2C受体的表达。这些研究共同表明，妊娠期和哺乳期HFD消耗会扰乱子代大脑中的5-羟色胺能系统。

4 母体高脂饮食对子代神经胶质细胞的影响

妊娠期母体HFD消耗可显著影响子代大脑中神经胶质细胞的发育和功能。神经胶质细胞包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，在维持神经稳态、支持神经元功能和调节炎症反应中起着至关重要的作用。

小胶质细胞

小胶质细胞是大脑的免疫细胞。在HFD诱导肥胖的啮齿类动物模型中，子代海马体中小胶质细胞的密度增加，形态发生改变（表现为实心度增加、分支长度变短）。在HFD喂养的母鼠子代中，小胶质细胞成熟溶酶体数量减少，与突触接触的相互作用增加，胰岛素样生长因子1（Igf1）基因表达减少，髓鞘组织发生改变。此外，母体HFD暴露似乎通过增加小胶质细胞-血管的接近度和增强小胶质细胞-突触的相互作用来改变子代的脑血管系统。

星形胶质细胞

星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞。妊娠期HFD消耗导致的肥胖会导致子代下丘脑中星形胶质细胞的增殖和数量增加。此外，基于转录组的细胞间相互作用预测显示，HFD母亲的子代下丘脑中AgRP/NPY神经元（促食欲神经元）与星形胶质细胞之间的相互作用增加。

5 母体肥胖对子代脑部疾病的影响

围产期暴露于母体HFD和母体肥胖与子代从儿童期到成年期的一系列神经生物学改变和随后的行为变化有关。

焦虑样行为

焦虑样行为是最常报道的行为结果之一。在非人灵长类动物中，母体暴露于HFD导致婴儿期和幼年期子代的焦虑样行为升高。在成年大鼠中，HFD喂养母鼠的子代在旷场试验和高架十字迷宫中表现出更多的致焦虑行为。值得注意的是，断奶后的营养干预不足以完全逆转母体HFD诱导的焦虑增加，这强调了在不良编程一旦建立后，减轻其影响的难度。

认知困难

认知困难也是妊娠期肥胖的常见结果。在HFD喂养的母鼠子代中，成年子代表现出逆转学习缺陷，并伴有显著的纹状体多巴胺调节紊乱。在HFD喂养的母鼠子代中，雄性幼崽的新物体识别行为发生改变，表明记忆功能受损，这可能与内侧皮层的髓鞘形成减少有关。

社交行为改变

母体