《Cancer Medicine》：Effects of Prior Local Therapy by Radical Prostatectomy or Radiotherapy on the Efficacy and Quality of Life of Patients Treated With Darolutamide in ARAMIS
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本文基于ARAMIS研究，探讨了既往接受根治性前列腺切除术（RP）或放疗（RT）的nmCRPC（非转移性去势抵抗性前列腺癌）患者，在接受达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗时，其疗效（如无转移生存期MFS、总生存期OS）和健康相关生活质量（HRQoL）的变化。分析显示，无论是否接受过局部治疗，达罗他胺均能显著改善MFS、OS、PSA（前列腺特异性抗原）进展时间及生活质量恶化无生存期（DetFS），安全性良好，与整体人群一致。
背景
前列腺癌的主要局部治疗手段包括根治性前列腺切除术（RP）和/或放疗（RT），旨在降低远处转移风险。然而，部分患者在经历疾病复发后会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中非转移性CRPC（nmCRPC）患者虽无常规影像学可检测的转移灶，但前列腺特异性抗原（PSA）水平持续上升。这类患者的关键治疗目标是延迟转移发生，并减少后续的并发症和死亡率，同时需要耐受性良好的治疗方案。达罗他胺是一种结构上不同于其他雄激素受体抑制剂（ARIs）的药物，在nmCRPC和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）环境中均能降低疾病进展或死亡风险，且不良事件（AEs）发生率较低。III期ARAMIS临床试验表明，在nmCRPC患者中，达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）相较于单独ADT，能显著延长中位无转移生存期（MFS）近2年，并降低31%的死亡风险。然而，既往局部治疗对nmCRPC患者生存和预后的影响尚未明确，本研究旨在通过ARAMIS试验的事后分析，评估达罗他胺在有无接受局部治疗（RP或RT）的nmCRPC患者中的疗效和健康相关生活质量（HRQoL）。
方法
ARAMIS是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，在36个国家409个中心进行。共1509名nmCRPC患者被随机分配（2:1）至达罗他胺（600 mg，每日两次）联合ADT组（n=955）或安慰剂联合ADT组（n=554）。随机化根据PSA倍增时间（≤6个月或>6个月）和随机化时是否使用破骨细胞靶向治疗进行分层。主要疗效终点为无转移生存期（MFS），定义为从随机化到经传统影像学确认的远处转移或任何原因死亡的时间。其他终点包括总生存期（OS）、PSA进展时间（根据PCWG2标准定义）、PSA50反应率（PSA较基线下降≥50%）以及健康相关生活质量恶化无生存期（DetFS）。DetFS使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-前列腺癌模块（EORTC QLQ-PR 25）的泌尿和肠道症状子量表以及癌症治疗功能评估-前列腺前列腺癌子量表（FACT-P PCS）进行评估。安全性在所有接受至少一剂研究药物的患者中评估。本次事后分析比较了有或无局部治疗（RP或RT）史的患者亚组在各终点上的差异，并使用Kaplan-Meier法和Cox回归模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI），并对基线特征（年龄、ECOG评分、Gleason评分、诊断至研究治疗时间）进行了调整。
结果
患者基线特征
在随机化的1509名患者中，达罗他胺组954名患者的信息可用于分析。其中，239名和177名患者分别接受过RP和RT，416名患者接受过RP或RT（即局部治疗组），538名患者未接受过RP或RT（即无局部治疗组）。安慰剂组相应数字为134名（RP）、89名（RT）、223名（局部治疗组）和331名（无局部治疗组）。基线时，与接受过局部治疗的患者相比，未接受局部治疗的患者从初始诊断到研究治疗的中位时间更短（74.5个月 vs 107.6个月），ECOG评分为1分的患者比例更高（36.2% vs 26.4%）。这些差异在两组间基本平衡。
无转移生存期（MFS）
达罗他胺显著降低了转移或死亡风险。在接受过局部治疗的患者中，达罗他胺组相较于安慰剂组的MFS风险比（HR）为0.36（95% CI, 0.26–0.48）。在未接受局部治疗的患者中，HR为0.46（95% CI, 0.36–0.59）。达罗他胺组各亚组的中位MFS均超过40个月（除RT亚组未达到外），而安慰剂组各亚组中位MFS在14.7至19.1个月之间。治疗组与局部治疗史之间无显著交互作用（交互作用HR 0.78; 95% CI, 0.52–1.18）。
总生存期（OS）
接受过局部治疗的患者3年生存率普遍高于未接受者。达罗他胺组中，有和无局部治疗患者的3年OS率分别为86.9% (95% CI, 83.0–90.8) 和79.0% (95% CI, 74.8–83.3)，与整体达罗他胺人群（82.6%）一致。安慰剂组相应为84.0% (77.1–90.9) 和72.1% (66.2–78.1)。达罗他胺组各亚组中位OS均未达到。安慰剂组中，无局部治疗患者的中位OS为48.6个月 (95% CI, 45.6–NE)，而有局部治疗患者的中位OS也未达到。达罗他胺相较于安慰剂显示出改善OS的趋势：在有局部治疗史的患者中，HR为0.80 (95% CI, 0.50–1.30)；在无局部治疗史的患者中，风险降低更为明显，HR为0.67 (95% CI, 0.50–0.90)。治疗组与局部治疗史对OS无显著交互作用（交互作用HR 1.19; 95% CI, 0.69–2.08）。
PSA进展时间
达罗他胺显著延迟了PSA进展。达罗他胺组有和无局部治疗患者的中位PSA进展时间分别为29.5个月 (95% CI, 25.9–33.3) 和26.0个月 (22.2–29.9)。安慰剂组相应为4.0个月 (3.8–7.4) 和7.4个月 (3.9–7.4)。达罗他胺 vs 安慰剂在有无局部治疗患者中的HR分别为0.16 (0.12–0.20) 和0.17 (0.14–0.21)。交互作用不显著（HR 0.94, 95% CI, 0.67–1.33）。
PSA反应率
达罗他胺组的PSA50反应率在不同局部治疗史亚组中相似（范围83.8%–85.8%），与整体达罗他胺人群（84.6%）一致。安慰剂组的PSA50反应率较低（范围30.3%–33.6%），与整体安慰剂人群（33.0%）相似。
健康相关生活质量恶化无生存期（DetFS）
达罗他胺改善了基于EORTC QLQ-PR 25泌尿症状子量表的DetFS，风险降低约40%，且不受局部治疗史影响，但接受过局部治疗（尤其是RP）的患者中位DetFS较短，提示局部治疗可能对泌尿症状有负面影响。达罗他胺对EORTC QLQ-PR 25肠道症状子量表和FACT-P PCS的DetFS也有改善作用，在有局部治疗史的患者中效果更明显（风险降低38%–41% vs 无局部治疗史的20%–26%）。在DetFS事件构成中，HRQoL恶化事件在达罗他胺组贡献了超过55%的事件，在安慰剂组贡献了40%–50%；而早期转移事件在达罗他胺组贡献了25%–30%，在安慰剂组贡献了40%–50%。
安全性
达罗他胺的安全性与局部治疗史无关，且与安慰剂组相似。达罗他胺组有和无局部治疗患者任何级别AE的发生率分别为87.7%和84.2%，安慰剂组为77.6%和80.4%。达罗他胺组有和无局部治疗患者3级或4级AE的发生率分别为26.7%和26.0%，安慰剂组为22.9%和20.8%。
结论
这项对ARAMIS试验的事后分析表明，无论nmCRPC患者是否接受过根治性前列腺切除术（RP）或放疗（RT）等局部治疗，达罗他胺联合ADT相较于单独ADT，均能一致地改善无转移生存期（MFS）、总生存期（OS）、PSA进展时间以及健康相关生活质量恶化无生存期（DetFS），其安全性与整体研究人群一致。研究结果支持达罗他胺作为nmCRPC患者的标准治疗选择，且其获益不受既往局部治疗史的影响。
