前列腺癌相关脂肪因子的网络与基因集富集分析：揭示肥胖与前列腺癌风险之间的机制联系

《Cancer Medicine》：Network and Gene Set Enrichment Analysis of Adipokine Drivers of Prostate Cancer; Unravelling the Mechanistic Link Between Excess Adiposity and Prostate Cancer Risk

本研究通过文献检索和Webgestalt网络分析工具，探讨肥胖相关慢性病（ABCD）代谢驱动因素与前列腺癌（PCa）的关联，发现MCP-1、IL-1β、CXCL1及肠道菌群失调等关键因素，提出靶向这些分子的疗法和生物标志物筛查新方向。

　　

摘要

背景

基于体脂的慢性疾病（ABCD）是一种综合了肥胖、胰岛素抵抗和脂肪因子相关炎症的新模型，它会增加前列腺癌（PCa）的发病风险、治疗后PCa的复发率以及PCa的死亡率。本文通过对相关代谢驱动因素的新网络分析，为理解ABCD与PCa之间的关系提供了见解。

方法

使用“前列腺癌”AND “肥胖”AND “炎症”这些关键词进行了文献检索，共找到了629篇参考文献，并从中选取了17篇综述。从这些综述中鉴定出的生物标志物根据其细胞来源、信号通路和致癌效应进行了分类。随后使用Webgestalt基因分析工具包生成了基于模块的网络分析，并对这些生物标志物进行了基因本体（GO）分类以供进一步解读。

结果

共鉴定出14个显著的生物标志物，它们通过促进细胞增殖、抵抗细胞死亡、调节代谢重编程、引发肿瘤相关炎症、规避免疫系统攻击、促进血管生成以及激活细胞侵袭等方式影响PCa的风险。生物标志物相互作用的网络分析显示，单核细胞趋化因子蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-1β（IL-1β）和C-X-C基序趋化因子配体1（CXCL1）发挥了重要作用。在更广泛的ABCD-PCa网络中，关键的GO分类结果表明ABCD与肠道微生物群失衡以及前列腺周围白色脂肪组织暴露于前列腺微生物群（包括细菌和脂多糖引起的炎症）之间存在关联。

结论

指导针对PCA的分子靶向治疗和生活方式相关生物标志物检测的主要假设涉及MCP-1、IL-1β和CXCL1信号通路，以及肠道微生物群失衡和前列腺周围脂肪组织与前列腺微生物群的相互作用。进一步的研究和可能的临床试验（包括对生活方式干预前后PCA组织的组织学检查）可能会提供更多见解。

缩写说明

ABCD	基于体脂的慢性疾病
AMPK	腺苷一磷酸（AMP）激活的蛋白激酶
AP-1	激活蛋白1
AR	雄激素受体
ASC	脂肪基质细胞
CCL	“CC”基序趋化因子配体（CC基序指蛋白质末端两个相邻半胱氨酸残基的位置）
CXCL	CXC趋化因子配体（CXC指蛋白质末端附近两个半胱氨酸残基的位置，其余氨基酸在蛋白质末端表示为“X”）
DOCK2	细胞分裂调节因子2
ECM	细胞外基质
EMT	上皮-间充质转化
ERK	细胞外信号调节激酶
FAK	焦点粘附激酶
FGF	成纤维细胞生长因子
JAK	Janus激酶
JNK	c-Jun原癌基因N端激酶
MAPK	丝裂原激活的蛋白激酶
MEK	丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）
MSC	间充质基质细胞
mTOR	哺乳动物雷帕霉素靶点
mTORC1	哺乳动物雷帕霉素复合体1
NF-κB	核因子-κB
PAI1	纤溶酶原激活抑制剂1
PI3K	磷脂酰肌醇3-激酶
PKC	蛋白激酶C
ppWAT	前列腺周围白色脂肪组织
RAF	快速加速纤维肉瘤
RANKL	核因子-κB配体受体激活剂
RTK	受体酪氨酸激酶
STAT	信号转导子和转录激活因子
TGFβ	转化生长因子-β
TNF	肿瘤坏死因子
VAT	内脏脂肪组织
VEGF	血管内皮生长因子
WAT	白色脂肪组织

1 引言

1.1 总体背景

前列腺癌（PCa）是男性中最常见的癌症。在美国，尽管发病率在过去几十年有所下降，但晚期病例的数量却呈令人担忧的增长趋势。美国癌症协会估计，每年约有30