颅骨剂量测定在缓解接受颅脑放疗和免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移引起的急性血液系统毒性中的作用

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Skull Dosimetry for Mitigating Acute Hematologic Toxicity in NSCLC Patients with Brain Metastases Undergoing Cranial Radiotherapy and Immunotherapy

颅骨放疗剂量与NSCLC脑转移患者血液学毒性相关性研究。纳入191例患者分析立体定向放疗（SRT）或全脑放疗（WBRT）等效剂量参数Dmean、V5-V20与≥3级血液学毒性（HT3+）的关系。多因素分析显示Dmean及V5-V20与HT3+显著相关（P<0.05）。NTCP模型预测50% HT3+风险阈值：Dmean=41.3Gy，V5=94.6%，V10=86.0%，V20=77.0%；ROC分析确定安全阈值：Dmean≤32.2Gy，V5≤82.0%，V10≤64.7%，V20≤53.4%。高于阈值患者HT3+风险增加2倍，外周血淋巴细胞计数（ALC）降低，免疫治疗应答率下降。研究证实颅骨剂量限制可降低HT3+风险，维持免疫细胞数量，提升联合治疗疗效，需前瞻性研究验证。

　　

马家春|于宏轩|张晓|袁聚鹏|于金明|陈大伟

中国山东省第一医科大学及山东省医学科学院山东省肿瘤医院/放射肿瘤科，山东省放射肿瘤学重点实验室。

摘要

引言

对于伴有脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，脑放射治疗（RT）联合免疫治疗是标准治疗方案。然而，RT引起的血液系统毒性（HTs）可能导致治疗中断和淋巴细胞减少，从而可能影响免疫治疗的疗效。最近的研究发现颅骨骨髓是一个重要的造血部位，因此本研究评估了颅骨RT剂量对接受颅脑RT和免疫治疗的NSCLC患者血液系统毒性的影响。

方法

这项回顾性研究连续纳入了2018年6月至2023年4月期间接受治疗的191例伴有脑转移的NSCLC患者。根据病变特征，选择立体定向放射治疗（SRT）或全脑放射治疗（WBRT）。所有剂量均转换为等效的2-Gy分割剂量（EQD2）。使用CTCAE v5.0对血液系统毒性进行分级。通过逻辑回归分析颅骨剂量参数（Dmean_EQD2、V5_EQD2–V50_EQD2）与≥3级血液系统毒性（HT3+）之间的关联。通过逻辑回归和接收者操作特征（ROC）分析确定正常组织并发症概率（NTCP）模型及最佳截断阈值。基于这些阈值，在分层组中评估RT后的绝对淋巴细胞计数（ALC）和免疫治疗反应率。

结果

18.8%（36/191）的患者出现HT3+，其中中性粒细胞减少（18.9%）、白细胞减少（15.2%）和淋巴细胞减少（15.7%）最为常见。多变量分析显示，调整年龄和其他协变量后，HT3+与Dmean_EQD2以及V5_EQD2–V20_EQD2之间存在显著关联（所有P<0.05）。NTCP模型预测，在以下剂量阈值时HT3+的概率为50%：Dmean_EQD2=41.3 Gy、V5_EQD2=94.6%、V10_EQD2=86.0%和V20_EQD2=77.0%。ROC分析确定的最佳HT3+截断值为Dmean_EQD2 ≥32.2 Gy、V5_EQD2 ≥82.0%、V10_EQD2 ≥64.7%和V20_EQD2 ≥53.4%。超过这些阈值的患者HT3+的风险增加一倍以上，RT后的ALC显著降低，免疫治疗反应率也降低（所有P<0.05），而较高的RT后ALC则预示着更好的治疗反应。

结论

较高的颅骨放射剂量会显著增加接受颅脑RT和免疫治疗的NSCLC患者的严重血液系统毒性。纳入颅骨剂量限制可能有助于减轻血液系统毒性、保护淋巴细胞并提高免疫治疗效果，值得在前瞻性研究中进一步验证。

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）是导致癌症相关死亡的主要原因，约占所有肺恶性肿瘤的80%。¹脑转移是NSCLC常见的严重并发症，在初次诊断时超过10%的患者会出现脑转移，而在疾病进展过程中有30–40%的患者会出现新的脑转移。²目前脑转移的标准治疗方法是放射治疗（RT），包括全脑放射治疗（WBRT）和立体定向放射治疗（SRT）。³然而，随着免疫治疗的兴起，对于没有驱动基因突变的NSCLC患者，免疫治疗已成为标准治疗方案，这符合国家综合癌症网络（NCCN）的推荐。^4-6对于这些患者，颅脑RT与免疫治疗的联合应用显示出良好的前景。^7-9RT与免疫治疗的联合应用通过协同激活免疫介导的途径增强抗肿瘤效果。¹⁰放射诱导的cGAS-STING-IRF3-I型干扰素信号通路可激发强大的适应性免疫反应。^{11 尽管RT与免疫治疗的联合应用在临床实践中取得了良好的效果，但治疗引起的血液系统毒性（HTs）带来了重大挑战。这些毒性会导致住院率升高、感染风险增加和输血需求增加，从而降低患者的生活质量并增加医疗成本。12,13此外，由于大多数患者的免疫治疗疗程较长，RT引起的淋巴细胞减少可能影响免疫治疗的疗效。14-17骨髓（BM）中的造血干细胞对辐射具有高度敏感性。18多项研究表明，RT后血液系统毒性的发生与照射到包含骨髓的结构（包括骨盆和椎体）的剂量密切相关。19,20值得注意的是，一项先前的研究表明，在同时接受肺RT和免疫治疗的NSCLC患者中，RT期间对胸椎的剂量限制不仅有效减少了≥3级的血液系统毒性（HT3+），还保持了绝对淋巴细胞计数（ALC）并提高了免疫治疗效果。16鉴于血液系统毒性的危害，预防RT引起的严重血液系统毒性对于接受联合治疗的患者至关重要。 近年来，颅骨骨髓的造血功能受到了广泛关注。21-23Koh等人的开创性研究表明，颅骨骨髓对总造血输出有重要贡献。他们的研究发现，随着年龄的增长，颅骨骨髓会扩张，并表现出对年龄相关退行性过程的更强抵抗力。21,22然而，此前尚未有研究探讨颅骨剂量与脑转移患者（尤其是接受联合RT和免疫治疗的患者）血液系统毒性之间的关联，尤其是关于骨髓干细胞的辐射敏感性。此外，在RT计划中，颅骨通常不被视为风险器官（OAR）。因此，本研究旨在评估接受联合RT和免疫治疗的NSCLC患者中与HT3+相关的颅骨剂量参数，为未来制定颅骨OAR限制提供参考。}

方法

方法

这项回顾性研究分析了2018年6月至2023年4月期间在我们机构接受联合免疫治疗和颅脑RT的191例组织学确诊为NSCLC并伴有脑转移的患者。仅纳入同时接受PD-1/PD-L1免疫治疗的患者，以便我们能够具体评估颅脑RT在联合放射免疫治疗中的影响。所有患者的东部合作肿瘤组（ECOG）性能评分≤1，年龄≥18岁。

患者特征

本研究共纳入191名患者，中位年龄为60岁（IQR：56–67岁），其中男性132名（69.1%），女性59名（30.9%）。69例（36.1%）患者患有鳞状细胞肺癌。大多数患者的脑转移直径≤10毫米（N=163，85.3%），所有患者均接受了抗PD-1免疫治疗（N=167，87.4%）。按患者数量划分，153名（80.1%）患者有1–4个转移灶，28名（14.7%）患者有5–10个转移灶，10名（5.2%）患者有超过10个转移灶。

讨论

对于接受颅脑RT和免疫治疗的NSCLC患者来说，维持足够的免疫细胞水平至关重要——这既有助于降低毒性风险，也有助于充分发挥免疫治疗对肿瘤的杀伤作用（即减轻淋巴细胞减少）。虽然颅骨的造血功能越来越受到关注，^21-23但颅骨照射剂量与血液系统毒性之间的关联尚未得到充分研究。这是首次研究表明颅骨的Dmean_EQD2、V5_EQD2、V10_EQD2等参数与HT3+的发生之间存在关联。

结论

我们的研究发现，颅骨的Dmean_EQD2及低剂量参数（V5_EQD2-V20_EQD2）与接受RT/免疫治疗的NSCLC患者的HT3+发生率之间存在显著相关性。NTCP模型预测，在以下剂量水平时HT3+的概率为50%：Dmean_EQD2为41.3 Gy，V5_EQD2、V10_EQD2和V20_EQD2分别为94.6%、86.0%和77.0%。此外，为了最小化HT3+，最佳剂量限制为Dmean_EQD2 ≤ 32.2 Gy，V5_EQD2 ≤ 82.0%

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82172676、82373217、82303560）、山东省自然科学基金（ZR2023ZD26、ZR2024JQ032、ZR2021YQ52）、Cast青年精英科学家资助计划（编号YESS20210137）、中国博士后科学基金（2025M772163）以及山东省博士后创新项目（编号SDCX-ZG-202501040）的支持。

数据共享声明

研究数据存储在机构仓库中，可根据需要提供给相应作者。

作者贡献

JM设计了本研究。DC和JY监督了研究工作。JM、HY和XZ负责数据收集。JM、XZ和JPY进行了数据分析。JM和HY撰写了论文。所有作者均阅读并批准了最终稿件。

参考文献

1. Siegel RL, Kratzer TB, Giaquinto AN, Sung H, Jemal A. 2025年癌症统计。《CA Cancer J Clin》2025;75(1):10-45。

2. Boire A, Brastianos PK, Garzia L, Valiente M. 脑转移。《Nat Rev Cancer》2020;20(1):4-11。

3. Vogelbaum MA, Brown PD, Messersmith H等。脑转移的治疗：ASCO-SNO-ASTRO指南。《J Clin Oncol》2022;40(5):492-516。

4. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL等。NCCN指南?洞察：非小细胞肺癌，版本2.2023。《J Natl Compr Canc Netw》

利益冲突

无

致谢

我们感谢Yu实验室的所有成员对我们手稿的慷慨帮助和校对工作。