金力达（Jinlida）通过依赖肠道微生物群的吡哆胺（Pyridoxamine）生成来改善糖尿病肾病，该过程靶向肾脏的AGEs/RAGE和TGF-β通路

《Phytomedicine》：Jinlida Ameliorates Diabetic Kidney Disease via Gut Microbiota-Dependent Production of Pyridoxamine Targeting Renal AGEs/RAGE and TGF-β Pathways

糖尿病肾病（DKD）的肠道菌群失调通过代谢异常促进病情发展，金银花颗粒（JLD）通过重塑菌群并增强维生素B6代谢，特别是促进吡哆胺（PM）合成，进而抑制AGEs-RAGE-NF-κB通路和TGF-β信号，发挥肾保护作用。

　　

孟永杰|侯云龙|张润涛|郭志芳|张泽宇|李杰|严一辉|常宇|李东琪|常丽萍|李梦楠|高怀林

中国河北中医薬大学，石家庄 050091

摘要

背景

糖尿病肾病（DKD）是慢性肾病和终末期肾病（ESRD）的主要原因，需要超越传统方法的新疗法。新兴证据表明，肠道微生物群失衡通过代谢物介导的肾损伤促进DKD的进展。金立达（JLD）是一种具有抗糖尿病活性的临床验证的传统中药，但其通过微生物群介导的肾脏保护机制尚不清楚。

目的

本研究探讨JLD是否通过调节肠道微生物群和维生素B代谢来缓解DKD，并阐明其关键代谢物吡哆胺（PM）的肾脏保护机制。

方法

为了评估JLD的微生物群依赖性效应，我们使用了抗生素诱导的无菌小鼠和粪便微生物群移植（FMT）。宏基因组学和非靶向代谢组学分析了肠道微生物群和代谢物的组成变化。通过LC-MS/MS测定了肾脏中的PM水平。进一步在体内和体外评估了直接补充PM对DKD的肾脏保护作用及其机制。

结果

JLD对蛋白尿和肾小球硬化的治疗效果部分依赖于微生物群稳态。代谢组学分析显示，JLD显著上调了维生素B6代谢途径，并增加了相关代谢物的水平，包括PM和吡哆醇（PN）。宏基因组分析表明，JLD重塑了肠道微生物群组成，丰富了与辅因子生物合成相关的途径，并显著增加了参与从头（DXP依赖性）维生素B6生物合成途径的关键酶基因的相对丰度——即pdxJ、pdxB、dxs和dxr。与维生素B6激活和转化相关的基因（PNPO/pdxH、ALDH）没有显著变化，这表明JLD可能通过增强微生物群的维生素B6生物合成能力而不是其后续激活/转化来促进PM的积累。来源追踪确定Paramuribaculum intestinale为核心功能物种。体外培养实验显示，JLD显著促进了该菌株的生长并提高了PM的产生，且该菌株的条件培养基有效抑制了晚期糖基化终产物（AGEs）的形成。值得注意的是，直接补充PM在体内再现了JLD的肾脏保护效果。从机制上讲，PM抑制了AGEs-RAGE-NF-κB-AP-1轴和TGF-β受体信号通路，从而抑制了NF-κB驱动的炎症和Smad2介导的纤维化。

结论

JLD重塑了肠道微生物群并增强了其从头维生素B6的生物合成能力，导致PM的积累。肠道来源的PM进入循环系统并作为效应分子作用于肾脏；通过PM的直接羰基捕获活性，它清除AGEs并抑制AGEs-RAGE轴以及下游的炎症和纤维化信号通路，从而发挥肾脏保护作用。本研究揭示了PM作为一种具有治疗潜力的微生物衍生代谢物在DKD中的应用，并为DKD治疗提供了一种新的代谢导向策略。

引言

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，影响约20-40%的糖尿病患者，是全球慢性肾病的主要原因。大约20-30%的终末期肾病（ESRD）病例归因于DKD，预计到2030年全球将有超过1.9亿人受到影响（Alicic和Nicholas，2022年）。尽管目前的治疗方法如钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、非甾体矿物皮质激素受体拮抗剂（ns-MRAs）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂在减少蛋白尿和延缓肾小球滤过率（GFR）下降方面取得了进展，但在临床实践中仍存在相当大的风险。这种持续的风险凸显了DKD复杂多因素发病机制所带来的治疗挑战。因此，寻找传统途径之外的新治疗靶点已成为DKD研究的关键焦点。

肠道微生物群常被称为宿主的“第二基因组”，通过稳定的共生关系调控多种生理过程，其代谢物通过“肠道-肾脏轴”参与肾病的发生和发展。微生物群失衡不仅破坏了屏障完整性，还重塑了宿主的代谢网络：微生物衍生的代谢物作为化学信使介导局部宿主-微生物的相互作用，并进入循环系统后扩散到肾脏等远端器官，引发全身性生物学效应。例如，微生物小分子吲哚-3-丙酸（IPA）通过抑制SIRT1的泛素化和降解来增强线粒体功能，从而减轻肾小球内皮损伤并减少蛋白尿（Zeng等人，2025年）。特别值得关注的是吡哆胺（PM），这是一种维生素B6代谢物，它可以清除活性羰基物种，从而阻止晚期糖基化终产物（AGEs）的形成，并通过调节AGEs/RAGE信号通路抑制炎症和纤维化反应。这些特性赋予了PM肾脏保护潜力，因此PM已被提议作为DKD的辅助疗法。然而，肠道微生物群如何以及通过何种机制调节PM代谢以影响DKD进展仍不清楚。同时，生态干预措施如粪便微生物群移植（FMT）在临床前DKD模型中显示出对肾功能和肠道稳态恢复的有益效果（Bastos等人，2022年）。尽管取得了这些进展，但宿主-微生物群相互作用的机制基础以及缺乏标准化的微生物群靶向策略仍然阻碍了临床转化。

传统中药（TCM）强调草药成分之间的协同作用以恢复稳态平衡，从而为代谢紊乱的多靶点干预提供了理论框架。金立达颗粒（JLD）是一种由十七种草药组成的配方中药，如人参、西洋参等（表S1），用于治疗2型糖尿病（T2DM）。多项临床试验表明，JLD显著改善了胰岛素抵抗，降低了血糖水平，并逆转了糖耐量受损（IGT）（Zhao等人，2022年）。随后的一项多中心、随机、对照试验进一步显示，JLD改善了踝臂指数（ABI），减少了腰围，并降低了从IGT进展为明显T2DM的风险（Ji等人，2024年）。此外，新兴研究表明，JLD对DKD患者具有肾脏保护作用，可能是通过激活AMPK/PGC-1α信号通路、维持线粒体稳态和减轻足细胞凋亡（Sun等人，2025年）。最新证据还表明，JLD的治疗作用可能是通过调节肠道微生物群间接实现的。例如，其主要成分人参皂苷Rb1促进了双歧杆菌的增殖，改善了高血糖和肝脏代谢紊乱，而人参皂苷Rb1在高脂饮食模型中改变了微生物群落和氨基酸代谢，从而发挥了抗高血糖作用（Yang等人，2021年；Zhang等人，2025年）。然而，关于JLD是否以及通过何种机制通过肠道微生物群调节肾功能的系统研究仍然不足。

在这项研究中，我们旨在通过关注“肠道微生物群-代谢物-肾脏”调节轴来阐明JLD在DKD中的肾脏保护作用及其潜在的微生物群靶向干预机制，以便为JLD在DKD预防和治疗中的临床转化提供实验和理论支持。

章节片段

药物和试剂的制备

JLD粉末由石家庄一凌制药有限公司提供，在悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）之前进行了超细研磨。小鼠剂量是根据体表面积转换公式计算的（小鼠剂量 = 人类剂量 × 9.1，0.386 g/kg × 9.1 ≈ 3.5 g/kg）。高剂量（JLD-H，3.5 g/kg）代表临床等效剂量，而低剂量（JLD-L，1.75 g/kg）设定为临床等效剂量的一半（Sun等人，2025年）。小鼠

JLD通过依赖肠道微生物群的机制减轻db/db小鼠的肾损伤

为了验证ABX在建立无菌模型中的有效性，我们首先通过qPCR量化了粪便中的16S rRNA基因拷贝数（Liang等人，2020年），发现JLD-H+ABX组的粪便总细菌负荷明显低于对照组（图2B），证实了肠道微生物群的有效耗尽。在12周的观察期间，我们进一步评估了JLD在发展为DKD典型病理特征的db/db小鼠中的治疗效果。

讨论

这项研究首次证明传统中药配方JLD通过肠道微生物群-代谢物-肾脏轴缓解DKD。抗生素介导的微生物群耗尽和FMT实验进一步证实了JLD的治疗效果依赖于肠道微生物群，突出了微生态调节的关键作用。综合宏基因组学和代谢组学分析指出维生素B6代谢是核心途径：JLD组中的PM水平显著降低

CRediT作者声明

孟永杰：撰写 - 审稿与编辑，撰写 - 原稿，可视化，研究。侯云龙：监督，研究，资金获取。张润涛：撰写 - 原稿，可视化，研究，数据管理。郭志芳：监督。张泽宇：验证，数据管理。李杰：验证，数据管理。严一辉：验证，数据管理。常宇：验证，数据管理。李东琪：验证，数据管理。常丽萍：监督，研究，

CRediT作者贡献声明

孟永杰：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，研究。侯云龙：监督，研究，资金获取。张润涛：撰写 – 原稿，可视化，研究，数据管理。郭志芳：监督。张泽宇：验证，数据管理。李杰：验证，数据管理。严一辉：验证，数据管理。常宇：验证，数据管理。李东琪：验证，数据管理。常丽萍：监督，研究，

利益冲突声明

本工作得到了河北省自然科学基金（H2025106075）、河北省中医药管理局科学研究项目（2023179）、河北省重点研发计划（223777155D）、河北省卫生健康委员会医学科学研究项目计划（20260995）、国家重点研发计划“中医现代化”（编号2023YFC3504300）以及燕赵黄金平台的支持