《Tetrahedron》：Diels-Alder Reaction: A Versatile Synthetic Tool For the Synthesis of Terpenoids and Alkaloids: A review
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Diels-Alder反应是合成复杂有机分子的重要工具，尤其在2020年后应用于天然产物如萜类和生物碱的立体选择性构建，涉及多种反应变体（如IMDA、TADA）及催化体系优化。
穆罕默德·伊克拉姆（Muhammad Ikram）|阿西姆·曼莎（Asim Mansha）|萨姆琳·古尔·汗（Samreen Gul Khan）|阿米尔·法瓦德·扎胡尔（Ameer Fawad Zahoor）|穆罕默德·纳维德·安朱姆（Muhammad Naveed Anjum）|库尔苏姆·古拉姆·阿里（Kulsoom Ghulam Ali）|弗里哈·哈菲兹（Freeha Hafeez）|艾贾兹·拉苏尔·乔杜里（Aijaz Rasool Chaudhry）|艾哈迈德·伊尔凡（Ahmad Irfan）|穆罕默德·阿巴斯（Muhammad Abbas）
巴基斯坦费萨拉巴德政府学院大学化学系，邮编38000
摘要：
Diels-Alder反应是有机合成中一种强大的转化方法，因为它能够以协同的方式生成含有多个立体中心的六元环结构。这种周环反应已被用于构建具有高度复杂结构的多种化合物骨架。本文详细讨论了这一在化学领域广泛研究的课题，特别是自2020年以来其在萜类化合物和生物碱合成中的应用。通过对Diels-Alder底物、路易斯酸以及有机金属催化剂的改进，进一步扩展了该反应的适用范围。本文还强调了取代模式对Diels-Alder底物及其他结构因素的影响，这些因素对目标分子的立体化学和区域选择性具有显著影响。
引言
某些有机反应在有机化学中非常有名，它们帮助化学家们建立可靠且经过充分研究的合成途径来构建复杂的分子。其中之一就是Diels-Alder反应，该反应由奥托·迪尔斯（Otto Diels）教授和他的学生库尔特·阿尔德（Kurt Alder）于1928年发现。他们发现quinone与环戊二烯反应可以生成单环和双环加成产物。这一化学领域的突破性发现使他们获得了1950年的诺贝尔奖。Diels-Alder反应是一种用于有机合成中生成C-C键的强大周环反应，能够构建出具有立体中心的六元环结构。这种[4+2]环加成反应通常涉及一个富电子的二烯和一个亲电的二烯ophile，从而形成环己烯。一般来说，二烯的最高占据分子轨道（HOMO）与二烯ophile的最低未占据分子轨道（LUMO）发生重叠，从而引发环化反应。然而，由于Diels-Alder底物中电子密度的变化，也存在逆电子需求的Diels-Alder反应。这种[4+2]环化反应通常不需要金属催化剂即可进行。此外，路易斯酸和不对称有机金属催化剂可以提高反应的效率和立体选择性。最近在催化技术和Diels-Alder底物方面的发展显著提高了反应速率以及复杂分子（如Daphenylline、（?）-Veratramine、（?）-20-iso-Veratramine和Cephanelide A等天然产物的结构）的立体选择性。
天然产物的合成为化学家提供了构建复杂分子和发现新生物活性化合物的方法。随着天然产物及其不对称类似物的研究在药物开发和优化中的重要性日益增加，有机化学家们有效地利用这一方法来构建许多天然产物的核心结构，例如萜类化合物（如Curcusones I，具有抗菌、抗疟疾和神经保护作用）、生物碱（如Alstoscholarisine，用于神经干细胞治疗）等。此外，这一合成技术还被应用于多种多酮类化合物（如Pericoannosin A，具有抗HIV作用）、细胞周期调节剂（如Asperchalasine，对癌细胞具有选择性）以及多种药物（如Tamiflu，用于治疗流感；Amlodipine，用于治疗高血压）。有趣的是，Diels-Alder反应还被工业上用于制造生物基塑料、农用化学品、香料和香水。Diels-Alder反应因其能够在一步中引入多达四个立体中心而备受推崇。图1展示了常规Diels-Alder反应的通用方程式及其反应机理。
有机反应具有重要意义，因为它们提供了丰富的独特化学结构和生物活性化合物，促进了新分子的发现，这些新分子可能成为新的药物成分。由于Diels-Alder反应在构建目标分子骨架方面的巨大潜力，研究人员还探索了其在药物输送系统、纳米医学、聚合物化学以及天然产物合成中的应用。本文综述了2020年至2025年间Diels-Alder反应的最新进展及其在萜类化合物和生物碱合成中的应用。萜类化合物被分为不同的亚类，包括二萜类、倍半萜类、倍半萜类和四萜类；生物碱则被分类为吲哚类生物碱、二萜类生物碱、喹诺啉类生物碱、喹诺利嗪类生物碱、吡啶类生物碱、曼扎明类生物碱和石蒜科生物碱。本文详细分析了各种Diels-Alder反应变体，包括常规的分子间Diels-Alder（DA）反应、分子内Diels-Alder（IMDA）反应、反式环状Diels-Alder（TADA）反应、杂Diels-Alder（HDA）反应、逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应和逆向Diels-Alder（rDA）反应。通过这些方法，合成化学家不仅能够了解如何通过多种Diels-Alder反应变体获得立体可控的复杂分子，还能高效地实现高区域选择性和立体选择性。因此，Diels-Alder反应为需要高效率、原子经济性和立体选择性的复杂分子（尤其是天然产物）的合成开辟了新的途径。
部分摘录
Hispidanin A的总合成
二萜类是一类具有多种应用潜力的天然化合物，包括制药、化妆品和农用化学品领域。合成这些生物活性化合物的常用方法包括Diels-Alder反应、烯烃复分解反应、碳正离子反应以及其他仿生方法。Hispidanins A–D是一类罕见的二萜类化合物，于2014年从药用植物Isodon hispida中分离得到。Hispidanin A具有独特的化学性质...
（+）-Alstonlarsine A的总合成
（+）-Alstonlarsine A是一种含有9-azatricyclodecane结构的吲哚类生物碱，具有抑制Drake 2信号传导的特性，从而间接防止自身免疫反应。这种倍半萜类生物碱于2019年从Alstonia scholaris中分离得到，其全合成方法于2023年发表。合成过程首先对β-内酰胺进行保护处理，随后进行甲基化和乙醛加成...
结论
本文综述了2020年至2025年间Diels-Alder反应在萜类化合物和生物碱合成中的最新进展。尽管Diels-Alder反应发现已有一百年历史，但它仍然是合成化学中备受关注和应用广泛的反应，因为它能够构建多种复杂的天然产物。由于其在建构复杂环结构方面的多功能性，它已成为...
作者贡献声明
阿西姆·曼莎（Asim Mansha）：负责撰写、审稿和编辑工作，以及资源管理和数据整理。阿米尔·法瓦德·扎胡尔（Ameer Fawad Zahoor）：负责撰写初稿、项目管理和数据整理，以及概念构思。萨姆琳·古尔·汗（Samreen Gul Khan）：负责撰写、审稿和编辑工作，以及方法学研究和数据整理。艾贾兹·拉苏尔·乔杜里（Aijaz Rasool Chaudhry）：负责撰写、审稿和编辑工作，以及资源管理和数据整理。弗里哈·哈菲兹（Freeha Hafeez）：负责撰写、审稿和编辑工作，以及研究工作和数据整理。库尔苏姆·古拉姆·阿里（Kulsoom Ghulam Ali）：负责撰写、审稿和编辑工作，以及方法学研究。穆罕默德·纳维德·安朱姆（Muhammad Naveed Anjum）：负责撰写...致谢
作者感谢巴基斯坦费萨拉巴德政府学院提供的支持。艾哈迈德·伊尔凡（A. Irfan）感谢King Khalid大学的研究与研究生院通过大型研究项目（项目编号RGP2/146/45）对这项工作的资助。作者还感谢Bisha大学的研究生院和科学研究部门通过快速研究支持计划对这项工作的支持。
