《Nature Communications》：A systematic review and meta-analysis of disease clusters in multimorbidity
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为解决多病共存研究中疾病聚类方法异质性高、结果稳定性不明的问题，研究人员开展了针对多病共存疾病聚类的系统回顾和荟萃分析。该研究纳入79项研究，识别出6个具有中等稳定性的疾病聚类（Jaccard指数≥0.51），主要由心脏代谢疾病构成。研究强调了方法学标准化和透明报告的重要性，为未来多病共存研究提供了关键见解。
随着全球人口老龄化的加剧，多病共存（Multimorbidity），即个体同时患有两种或多种慢性疾病，已成为一个日益严峻的公共卫生挑战。据统计，全球60岁以上人群中超过一半受到多病共存的影响，这不仅增加了患者健康管理的复杂性，也显著加重了医疗系统的负担。然而，不同疾病组合对健康结局的影响差异巨大，因此，识别哪些疾病倾向于共同发生（即形成“疾病聚类”），对于理解疾病间的相互作用、优化临床管理策略至关重要。近年来，随着无监督数据聚类技术的广泛应用，利用大规模人群数据探索疾病聚类模式的研究如雨后春笋般涌现。但这一领域存在显著的方法学异质性：从疾病定义、纳入疾病数量到所采用的聚类算法均不一致，导致研究结果难以比较和整合。此外，大多数研究未能考虑疾病发生的时间顺序，且对聚类结果的稳定性和有效性缺乏系统评估。这种混乱的局面呼唤一次全面的梳理与整合，以评估该领域的研究进展，识别出具有强证据支持的、可重复的疾病聚类模式，并为未来的研究指明方向。
为了回答上述问题，一篇发表于《Nature Communications》的研究《A systematic review and meta-analysis of disease clusters in multimorbidity》对截至2024年6月的相关文献进行了系统回顾和荟萃分析，旨在总结当前多病共存疾病聚类研究的现状，评估其方法学异质性，并识别出跨研究稳定存在的疾病聚类模式。
研究人员主要运用了系统回顾和荟萃分析的方法。他们检索了Medline和EMBASE等数据库，筛选出79项符合条件的研究。对这些研究，他们进行了偏倚风险评估（使用ROBINS-E工具），并提取了详细的方-法学和结果数据。关键的荟萃分析技术包括：利用Lift值量化疾病间共现强度，构建疾病关系网络，并应用链接社区检测算法（link community detection algorithm）识别网络中的疾病聚类。最后，通过Bootstrap重采样计算Jaccard指数来评估这些识别出的聚类的稳定性。
研究结果
研究选择与特征
通过系统检索和筛选，最终有79项研究被纳入本次系统回顾。这些研究发表于2009年至2024年间，其中71%的研究发表于2019年之后，显示出该领域近年的快速增长。研究人群主要来自欧洲（77%），其次是亚洲（11%）和北美（10%）。样本量中位数为238,515人。值得注意的是，仅25%的研究按性别进行了分层分析。偏倚风险评估显示，30%的研究存在高或极高偏倚风险，主要问题集中在聚类方法报告不透明以及缺乏对年龄、性别等混杂因素的控制。
方法学特征
研究发现，多病共存聚类研究在方法学上呈现高度多样性。层次聚类分析（Hierarchical Cluster Analysis）是最常用的方法（占分析的26%），其次是潜在类别分析（Latent Class Analysis, 19%）和K中心点聚类（K-center Clustering, 15%）。基于网络（Network-based）的方法也占了19%。绝大多数研究（92%）未考虑疾病发生的时间性。在具体方法的应用上，也存在诸多不一致之处，例如层次聚类中树状图切割高度的确定、潜在类别分析中类别数的选择以及疾病归属于某一类别的标准等，均缺乏统一的报告标准。
疾病聚类荟萃分析
共有73项研究提供了足够详细的数据被纳入荟萃分析。研究人员预先定义了20种常见慢性疾病进行数据 harmonization（协调）。通过计算疾病对的Lift值（观察到的共现频率与期望共现频率的比值）构建了一个meta-analytic疾病网络。网络分析显示，该网络存在显著的聚类结构（模块性Modularity高于所有1000个零网络）。随后，使用链接社区检测算法从该网络中识别出43个疾病聚类。
聚类稳定性评估
为了评估这些聚类的可靠性，研究人员通过Bootstrap重采样计算了每个聚类的Jaccard稳定性指数。结果显示，在43个聚类中，有6个表现出中等稳定性（Jaccard指数在0.51至0.71之间），但没有一个聚类达到高稳定性（Jaccard指数≥0.75）。这6个稳定聚类均以心脏代谢疾病为主，且都包含糖尿病和慢性肾脏病。具体来看：
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聚类1（Jaccard=0.71）：包含糖尿病、慢性肾脏病和心力衰竭，是唯一一个完全连接的聚类。
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聚类2（Jaccard=0.69）：以缺血性心脏病为中心，连接其他心脏代谢疾病。
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聚类3（Jaccard=0.53）：以精神分裂症为中心，连接心脏代谢疾病。
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聚类4（Jaccard=0.52）：以情绪和焦虑障碍为中心，连接心脏代谢疾病。
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聚类5（Jaccard=0.51）：以心力衰竭为中心，连接其他疾病。
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聚类6（Jaccard=0.51）：以痴呆为中心，连接心脏代谢疾病。
值得注意的是，哮喘、癌症、癫痫、痛风、HIV/AIDS、多发性硬化症、骨质疏松症、帕金森病、类风湿关节炎和卒中未出现在任何稳定聚类中。敏感性分析仅纳入低偏倚风险研究后，这6个聚类仍得到了较好的复现，表明结果并非由高偏倚风险研究驱动。
研究结论与讨论
这项系统回顾和荟萃分析揭示了多病共存疾病聚类研究领域的快速发展和当前面临的方法学挑战。尽管研究方法多样且报告透明度有待提高，但研究成功地从大量异质性研究中识别出了6个具有中等稳定性的疾病聚类模式。这些聚类以心脏代谢疾病为核心，并提示了心脏代谢健康与神经系统健康（如痴呆、精神分裂症、情绪障碍）之间潜在的密切联系，这为未来探索共病机制和靶向干预提供了重要线索。
该研究的重要意义在于：首先，它证实了在多病共存研究中应用无监督聚类方法能够识别出超越单个研究背景的、可重复的疾病关联模式。其次，研究所识别出的稳定聚类，尤其是那些连接心脏代谢疾病和神经精神疾病的模式，为生物医学研究提出了新的假设，即可能存在共享的病理生理通路（如血管损伤、慢性炎症）。第三，研究明确指出了当前该领域在疾病定义、方法选择、结果报告等方面存在的不足，并提出了改进建议，例如采纳共识的疾病列表、提高方法学报告的透明度、进行聚类稳定性验证以及探索聚类对健康结局的预测价值等。这些建议将有助于提升未来研究的严谨性和可比性。
最后，作者也指出了本研究的局限性，例如由于原始研究缺乏分层报告，无法深入分析年龄、性别、种族等因素对疾病聚类模式的影响，且中低收入国家的代表性不足。未来的研究需要更多地关注这些人口学亚组差异，并纳入疾病发生的时间维度，从而更全面地揭示多病共存的动态发展轨迹。总之，这项研究为理解和整合多病共存领域的现有证据提供了宝贵的框架，其发现将有助于推动更精准、更有效的多病共存预防和管理策略的开发。
