《Bioorganic Chemistry》：Unraveling the metabolic potential of
Moringa oleifera derived metabolites in combating Parkinson's and Alzheimer's disease
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槲寄生代谢物通过计算机辅助筛选发现与阿尔茨海默病APP、帕金森病LRRK2及PARP1相关蛋白存在强结合，并验证其抑制活性优于已知抑制剂。
赛义德·齐尚·海德尔 | 穆罕默德·瓦利德·伊克巴尔 | 孙欣晓 | 胡达·艾哈迈德·阿尔加姆迪 | 元启鹏 | 朱道晨 | 穆罕默德·佐海布·纳瓦兹
中国江苏省大学环境与安全工程学院应急管理学院生物燃料研究所合成生物学与生物质生物精炼国际联合实验室，镇江212013
摘要
辣木（Moringa oleifera）是一种富含营养的药用植物，以其广泛的治疗潜力而闻名。然而，其在治愈和预防这些疾病中的具体生物活性代谢物及其分子机制仍需进一步研究。本研究揭示了辣木代谢物如何与与各种疾病相关的特定分子靶点相互作用，并探讨了它们作为天然治疗剂的潜力。首先，基于GC–MS、LC-MS、HPLC、UFLC和NMR等分析技术鉴定出的化合物构建了一个代谢物库。随后，采用综合计算方法（包括虚拟筛选、ADMET分析、分子对接和动力学模拟以及MM-GBSA/MM-PBSA方法）来预测和评估辣木代谢物与疾病相关蛋白质的结合亲和力和稳定性。总共筛选了72种来自辣木的代谢物，这些代谢物在五种相关疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、肾结石、多发性硬化症和哮喘）中过度表达。这些代谢物显示出与阿尔茨海默病和帕金森病相关基因的强烈相互作用。为了提高计算预测的可靠性和转化相关性，实验验证的抑制剂lanabecestat（APP抑制剂）、GNE0877（LRRK2抑制剂）和olaparib（PARP1抑制剂）被用作阳性对照，以评估辣木代谢物的结合亲和力和相互作用稳定性。研究发现，δ-生育酚和γ-生育酚具有抑制聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）的潜力；而1-乙酰-4,4-双[4-(3-溴丙氧基)-3,5-二甲氧基苯]哌啶和9,9'-联蒽则显示出抑制亮氨酸富集重复激酶2（LRRK2）的潜力；这两种基因的过度表达与帕金森病有关。此外，1-乙酰-4,4-双[4-(3-溴丙氧基)-3,5-二甲氧基苯]哌啶还显示出抑制与阿尔茨海默病相关的淀粉样前体蛋白（APP）的潜力。与各自的对照化合物相比，这些代谢物表现出强烈的结合亲和力、良好的ADMET特性以及在分子动力学模拟中的稳定相互作用，使其成为治疗阿尔茨海默病和帕金森病的有前景的天然治疗剂。
引言
药用植物一直是传统医学体系的重要组成部分，因为它们提供了具有治疗各种疾病潜力的生物活性化合物[[1], [2], [3]]。这些植物含有大量的植物营养素和代谢物，对多种疾病具有巨大的治疗潜力。例如，属于夹竹桃科的Catharanthus roseus（又称马达加斯加长春花）含有长春碱和长春新碱等植物营养素，这些化合物可作为治疗淋巴瘤、白血病和乳腺癌的化疗药物[4]。同样，来自菊科的Artemisia annua（青蒿）中的青蒿素在对抗疟疾方面发挥了重要作用，疟疾影响着全球数百万人[5]。此外，属于辣木科的Moringa oleifera具有丰富的营养成分和植物化学物质，对多种疾病具有治疗潜力。
先前的研究表明，辣木的叶子、种子、根和荚果含有重要的生物活性化合物，这些化合物为其药用特性做出了贡献[6]。其中，叶子由于含有高浓度的必需营养素和植物化学物质（如黄酮类、酚类化合物以及维生素C（每100克干叶含量高达220毫克）和维生素A[7]而最常被使用。辣木种子还表现出抗菌和抗炎特性，这归因于苯基异硫氰酸酯等化合物，尽管在高剂量下可能存在毒性[8]。根和荚果虽然含有碱类等有益化合物，但由于安全性问题而较少使用；特别是根中含有螺环辛，这种化合物在大量摄入时具有毒性。因此，药用植物，尤其是辣木，提供了多种植物化学物质，成为发现治疗各种疾病药物的重要来源[9]。本研究强调了整合计算方法以探索植物活性化合物治疗潜力的重要性。
方法论
本研究采用计算机辅助药物设计方法，从Moringa oleifera中鉴定出潜在的药物候选代谢物。该方法包括虚拟筛选、ADMET分析、分子对接和动力学模拟以及MM-GBSA/MM-PBSA方法，以预测这些代谢物与特定分子靶点的结合模式和亲和力，并估算其结合自由能。
结果与讨论
本研究利用计算方法从Moringa oleifera中鉴定出代谢物。这些代谢物与与疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病[89,90]）相关的特定分子靶点相互作用。初步的代谢物筛选评估了它们作为治疗剂的潜力。随后的全面分子动力学模拟和轨迹分析进一步揭示了...
结论
辣木（Moringa oleifera）在帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的防治中显示出药用潜力。为了确保辣木作为药物的安全有效使用，有必要鉴定其特定的生物活性代谢物，并解决潜在的毒性问题。与帕金森病相关的PARP1和LRRK2，以及与阿尔茨海默病相关的APP在这些疾病中过度表达。
CRediT作者贡献声明
赛义德·齐尚·海德尔：撰写初稿、方法论、正式分析、数据管理。穆罕默德·瓦利德·伊克巴尔：撰写初稿、方法论、正式分析、数据管理。孙欣晓：撰写、审稿与编辑、验证。胡达·艾哈迈德·阿尔加姆迪：撰写、审稿与编辑、资金筹集、概念构思。元启鹏：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金筹集、概念构思。朱道晨：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金筹集、概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
致谢
本研究得到了中国江苏省重点研发计划（项目编号：BE2021691）、江苏省自然科学基金（项目编号：BK20220003）和中国江苏省优秀博士后人才资助计划（项目编号：2022ZB652）的支持。作者感谢沙特阿拉伯国王卡利德大学研究生院通过大型研究项目对本研究的资助。
