《Bioorganic Chemistry》：Recent process in the development of TIM-3 antibodies and small-molecule inhibitors for cancer immunotherapy
编辑推荐：
免疫检查点蛋白TIM-3抑制剂研究进展：综述单克隆抗体和小分子药物的开发现状、临床转化瓶颈及信号通路调控机制，探讨肿瘤免疫治疗新策略
黄飞|李浩|缪婷婷|陈欣|王艳|王志杰|邹书彪|谭丽玲|志艳乐
南昌大学第二附属医院核医学科，中国南昌330000
摘要
T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3（TIM-3）是一种免疫检查点受体，可负调控免疫反应，是治疗癌症的有希望的靶点。TIM-3抑制剂的研究引起了广泛关注。本文综述了TIM-3抑制剂的进展，包括单克隆抗体和小分子药物。具体而言，讨论了单克隆抗体的临床进展，并详细介绍了小分子抑制剂的临床前开发过程，重点关注先导化合物的发现、结构优化和生物活性。此外，我们还探讨了开发TIM-3抑制剂的潜在机会和挑战。希望这篇综述能对TIM-3抑制剂的研究有所帮助。
引言
免疫检查点蛋白是重要的免疫蛋白，肿瘤细胞利用它们来逃避免疫反应，从而导致肿瘤的无限制增殖。自20世纪80年代以来，人们一直在研究这些蛋白在调节免疫系统中的作用[1]。主要的免疫检查点蛋白抑制剂（ICIs）有两种：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡配体1（PD-1）抑制剂。ICIs与免疫系统协同作用，增强对肿瘤的生理反应。FDA已批准ICIs用于治疗黑色素瘤、肺癌、肝细胞癌、头颈癌、卵巢癌、肾细胞癌等多种癌症[2]。除了CTLA-4和PD-1之外，还有许多其他免疫检查点蛋白正在研究中，如T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3（TIM-3）、含有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、V结构域Ig抑制T细胞激活的蛋白（VISTA）以及B7同源物3（B7-H3）诱导的T细胞共刺激分子（ICOS）[3]。ICIs通常单独使用或与其他疗法（如手术、放疗或化疗）联合使用[4]。
TIM-3属于TIM家族，该家族在人类中包含三个成员（TIM-1、TIM-3和TIM-4），在小鼠中包含八个成员（TIM-1至TIM-8）[5]。TIM家族蛋白由一个黏蛋白结构域、一个含有五个非典型半胱氨酸的氨基末端免疫球蛋白可变结构域（IgV结构域）、一个跨膜结构域和一个细胞质尾部组成（图1）[6]。在IgV结构域中，二硫键形成了一个重要的通道和一个独特的“FG-CC’裂隙”区域，该区域通过两个非典型的二硫键、一系列保守的离子相互作用和氢键得以稳定。
作为跨膜受体蛋白，TIM-3是免疫反应的负调节因子，表达在多种免疫细胞上，包括CD4+ T细胞（Th1）、CD8+细胞毒性T细胞（Tc1）、调节性T细胞（Treg细胞）、髓系细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞和肥大细胞等[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。TIM-3主要通过其IgV结构域与四种配体相互作用，包括半乳糖凝集素-9（Gal-9）、癌胚抗原细胞黏附分子1（CEACAM1）、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）和高迁移率蛋白1（HMGB-1）[12,13]。Gal-9与TIM-3的结合会诱导T细胞凋亡并减弱T细胞反应[12]。CEACAM1与TIM-3的相互作用调节免疫耐受性，导致CD8+ T细胞减少[14,15]。PtdSer与IgV结构的FG环结合，刺激NF-κB信号通路并促进IL-2的分泌[16]。作为TIM-3的另一种配体，HMGB1与死亡细胞释放的DNA结合，帮助Toll样受体（TLRs）感知核酸[17]。然而，当HMGB-1与TIM-3结合时，它不能参与核酸的细胞内吸收，从而抑制树突状细胞中的TLR信号通路[18]。
目前，TIM-3的精确信号通路尚未完全阐明。研究发现，当没有配体与TIM-3结合时（图2A），HLA-B相关转录本3（BAT3）会与位于细胞质尾部的TIM-3的Tyr256和Tyr263结合，通过招募淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）来维持T细胞活性[19]。然而，Gal-9和CEACAM1的结合会导致Tyr256和Tyr263的磷酸化（图2B）[14]，使BAT3从TIM-3上释放，随后招募FYN和磷酸酶，最终导致免疫突触破坏和细胞凋亡。综上所述，TIM-3在免疫反应中起着关键作用，被认为是治疗肿瘤和免疫疾病的理想免疫检查点靶点[20]。最近，已发现多种针对TIM-3的单克隆抗体（mAbs）和小分子药物，其中一些正在临床试验中。通过阻断TIM-3与其配体的相互作用（图2C），这些TIM-3抑制剂能有效促进抗肿瘤免疫反应。本文综述了TIM-3抑制剂的最新进展，重点介绍了单克隆抗体的临床试验和小分子抑制剂的药物化学特性，希望为TIM-3抑制剂的研究提供启发。
部分摘录
针对TIM-3的单克隆抗体
目前，几种针对TIM-3的单克隆抗体已进入临床试验阶段，主要用于治疗肿瘤，其中一些显示出积极的治疗效果，包括单独使用和联合治疗。本节将概述基于已公开数据的几种单克隆抗体。
LY3321367是由礼来公司开发的一种效果中等良好的TIM-3单克隆抗体，已经进行了两项临床试验。一项Ia/b期试验（
NCT02791334）旨在确定其治疗效果
针对TIM-3的小分子药物
尽管在TIM-3单克隆抗体方面取得了显著进展，但抗体药物固有的缺陷（如严重的免疫相关副作用、低肿瘤穿透性、长半衰期和高生产成本）阻碍了其发展[67]、[68]、[69]、[70]。相比之下，小分子药物在口服生物利用度、肿瘤穿透性、灵活的给药方案和低成本等方面具有优势[71]。因此，一些研究人员尝试开发小分子药物
结论与展望
免疫系统对人类身体至关重要，ICIs通过增强免疫反应帮助机体抵抗癌细胞。然而，肿瘤对ICIs的耐药性以及治疗相关的毒性限制了其临床应用。不良反应包括疲劳、皮疹和结肠炎（结肠炎症）[77]，甚至更为严重
作者贡献声明
黄飞：撰写——原始草稿。李浩：撰写——原始草稿，验证。缪婷婷：可视化。陈欣：研究，数据管理。王艳：研究，数据管理。王志杰：撰写——审阅与编辑。邹书彪：撰写——审阅与编辑，数据管理。谭丽玲：监督，项目管理。志艳乐：撰写——审阅与编辑，监督，数据管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
