《Current Opinion in Behavioral Sciences》：Anticorrelation emerges within a dynamic and competitive neural landscape
编辑推荐：
本综述系统阐述了大脑默认网络（DN）与任务正向网络（TPN，包括背侧注意网络DAN和突显网络SN）等功能系统间的负相关（反相关，anticorrelation），指出其是网络竞争这一核心原则的体现，并融合神经认知、解剖、神经调控、计算建模及动力学多学科证据，论证了反相关作为稳健网络组织特征在脑功能与精神疾病中的关键意义。
神经认知视角下的反相关
功能磁共振成像（fMRI）及对血氧水平依赖（BOLD）信号自发振荡的分析，催生了人们对宏观功能网络架构的深入理解。早期研究多关注脑区间的振荡同步性（通常以正相关或协方差衡量），但Fox等人的开创性工作揭示了大规模网络活动模式之间存在负相关，即“反相关”（anticorrelation）。这种网络间的反相关被认为可能 underlie 了服务于相反目标或竞争性表征的神经过程的分离。
默认网络（DN）或许是人体神经影像中最可靠的发现之一。早期正电子发射断层扫描（PET）研究已发现，在执行视觉任务时，一个分布式脑区集合的活动受到抑制。这些区域后来被证实具有高度的BOLD信号同步性，并且与（a）顶下沟、额眼区（FEF）、运动敏感复合体，以及（b）背侧前扣带回皮层（ACC）和前脑岛表现出反相关。这些区域被统称为“任务正向网络”（TPN），并可细分为（a）背侧注意网络（DAN）和（b）突显网络（SN）。Fox等人最初提出网络拮抗可作为功能分化的工具，即任务需求的核心可能 dissociate 网络功能，按内部（DN）与外部（DAN/SN）导向进行划分。进一步研究揭示了更多的子网络（如单模态的感觉运动网络和分布式的额顶控制网络），每个都有独特的拓扑结构和反相关模式，表明反相关是大脑动力学的一个更基本特征，而非仅限于DN的现象。
反相关研究的“阿喀琉斯之踵”在于BOLD信号预处理的局限性。Murphy等人证明，全局信号回归会“数学上强制”引入人为的反相关。研究人员尝试用不同的采集、回归和校正方法复制反相关，结果不一：有些方法消除了反相关效应，而另一些则发现其稳健可靠。尽管后续有指南出台，但关于反相关主要是生物学现象还是人为伪迹，仍未达成明确共识。
反相关研究的扩展凸显了解决其起源和功能角色的必要性。其核心前提是：一个脑区活动上升伴随另一脑区活动下降，反映了功能系统间的竞争动态。在fMRI中，这种对立常从偏离基线的BOLD信号推断，但批评者认为血管伪影混淆了这种解释。网络竞争的研究并不仅限于反相关，还包括相位一致性、抑制-兴奋比率（E/I ratio）以及整合/分离指标等。本文旨在强调反相关是网络竞争这一核心概念的多个基本方面之一。
神经认知方法显示，反相关具有作为精神疾病生物标志物和干预靶点的潜力。DN核心区域（如内侧前额叶皮层、后扣带回皮层、顶下小叶）与自我参照加工、自传体记忆和内部导向思维相关，而DAN和SN则被认为反映了认知的对立轴。早期研究表明，当个体参与外部导向的目标定向任务时，DN活动被抑制，且这种抑制与更好的任务表现相关。在临床中，创伤性脑损伤患者TPN的局灶性损伤会产生涟漪效应，按比例损害DN功能。DN-反相关平衡的破坏普遍存在于重性抑郁障碍、精神分裂症、ADHD和焦虑障碍等神经精神功能障碍中。正念冥想、认知行为疗法和神经反馈等治疗手段与DN-反相关平衡的改变有关，常能恢复更典型的反关联模式。
解剖学基础
对连接性解剖基础的研究揭示了一种不对称性：正相关区域通常显示直接的结构连接，而反相关区域大多没有。弥散张量成像表明白质连接强度随功能相关强度增加。在突触水平，正向和反向刺激实验表明，只有正相关脑区对显示直接的突触连接。这种不对称性提示两种可能：反相关可能缺乏直接结构支持，而是源于血管舒张等外周机制；或者它可能反映了间接的结构通路。
血管伪影（如CO2驱动的血流变化）可能因血管反应性或时间差异在静息态fMRI中引起不同BOLD响应，从而产生虚假反相关。然而，有两个主要问题阻碍此解释：首先，反相关与任务诱发激活高度对应。其次，负性BOLD响应（反相关的定义特征）在认知任务中比正性BOLD响应提供更好的任务特异性，且受抑制脑区可根据其皮层几何预测激活模式。这与Fox等人的观点一致，即反相关支持服务于相反目标或竞争操作的神经过程的分离。再者，尚不清楚血管成分在多大程度上削弱了反相关作为网络竞争标志的价值，特别是当负性BOLD与主动神经元抑制紧密耦合时。事实上，用于回归的感知噪声源（如脑室脑脊液）表现出的反相关能追踪认知能力差异。这表明，早期关于何为噪声源的直觉，可能恰恰以意想不到的方式构成了网络竞争的基础。
反相关或许更好地被理解为有解剖基础但间接的。全局网络属性（如特定连接模体和共同的传出传入通路）显著影响脑区关系，表明负性功能关系也可能源于高阶网络架构而非直接解剖链接。解剖学发现提示，反相关或许更好地被解释为动态神经图景中竞争的新兴结果，而非可分离的、形态学驱动的事件。
神经调控的作用
抑制和兴奋机制的间接调节证据，与关于神经递质和神经调节系统在塑造大规模网络状态中作用的文献增长相吻合。最直接的兴奋和抑制联系指向大脑的主要化学信使——谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）。结合fMRI使用PET或磁共振波谱（MRS）可以绘制这些神经递质的区域受体密度及其与局部BOLD响应的变化。谷氨酸和GABA分别与兴奋和抑制的稳健联系，使得基于这些神经递质局部变化的兴奋-抑制比率（E/I ratio）计算模型成为可能。一项研究检验了其针对包含苯二氮卓类（GABA激动剂）的药物fMRI模型，发现苯二氮卓类引入增加的GABA能信号使E/I比率偏向抑制。另一项结合波谱与fMRI的研究表明，体内GABA浓度对引发反相关的影响大于谷氨酸。这些研究共同表明，分子水平的抑制性变化可引起大脑E/I比率的巨大变化，这可能对反相关的出现至关重要。
神经调质（如乙酰胆碱和去甲肾上腺素）间接 orchestrate 大脑网络的同步与失同步、整合与分离的节律。来自基底前脑的乙酰胆碱已被证明可去同步化皮层活动，使大脑从同步的、静止的模式转变为活跃的、刺激反应的状态。类似地，来自蓝斑的去甲肾上腺素增强大脑对显著外部线索的敏感性，促进网络配置间的快速转换。这些神经调质影响各种网络的增益，有效地“调高”一个功能星座同时“抑制”另一个，为反相关的出现创造条件。操纵神经调质张力（基线神经调质活动）可以改变皮层状态和功能连接模式。例如，刺激基底前脑诱导皮层去同步化，改变与内外导向注意相关网络间的相互作用。这表明反相关可能通过抑制性控制介导竞争性认知功能，使情境适宜的脑区和网络获得更多代谢资源。
神经调控与大规模功能动力学的关系已在整合性综述和计算框架中得到综合，强调了神经调质水平的波动如何支持灵活的网络重构。通过改变神经元群的增益、兴奋性和同步化，神经调质确立了反关联变得更加明显的条件。总之，神经调控证据表明，神经调质并非直接将一个区域与另一个区域负向连接，而是为间接的、反馈驱动的抑制性或竞争性相互作用搭建舞台，从而在全皮层实例化分布式的反相关活动模式。
计算建模的见解
研究神经系统的主要计算模型之一是神经质量模型（NMMs）。这些模型使用方程来描述神经元群体的活动，并纳入与生物学相关的变量，如膜电位、放电率或抑制/兴奋倾向。早期NMMs揭示了模拟静息态活动的三个充分条件：结构约束的连接性、噪声和自发波动。尝试使用这些参数人工合成DN相干性时，发现反相关是一种涌现属性。后续研究纳入了其他生物学特征，如延迟、局部振荡动力学和非线性耦合，推进了对反相关作为网络水平兴奋和抑制力表现机制的理解。
反相关在网络建模中的偶然出现引发了一个关于网络拮抗必然性的问题：抑制性或负向连接是否是神经生物学上必要的特征？具有讽刺意味的是，与Murphy的“数学强制”相呼应，研究首先表明，对于任何能够进行通用逼近的神经系统，反相关在数学上是必要的。人类是通用逼近者，因此负向连接在数学上是必要的。最近的建模工作进一步支持这一结论，表明兴奋-抑制模型比纯兴奋模型能更好地捕捉神经数据。在比较纯合作与竞争-合作动力学的并行模型中也发现了类似结果，支持后者。
反相关已被证明在局部和全局尺度都会涌现，并且在其中间尺度（如FEF、DAN和SN更广泛的区域）存在中介因素。而且，大脑（无论是局部还是整体）在反相关状态和高度整合状态之间波动，后者介导向前者的过渡。抑制和兴奋最初主要是微观尺度现象，汇集起来共同引起中间尺度神经群体和网络的整合与分离变化，进而促进宏观尺度脑状态的亚稳态（metastability）。分离（反相关的必要前提）追踪神经群体聚集的程度，促进更专门化的功能。通过调整E/I比率，神经群体表现出更强的区域内连接和更弱的区域间连接。E/I平衡已被证明能优化大脑状态转换的灵活性。通过调节E/I平衡，大脑维持整合与分离之间的动态张力；这种在不稳定于单一状态下进行转换的持续能力，正是亚稳态特性的特征。总之，这勾勒出一个尺度嵌套现象：微观尺度E/I波动调节中间尺度的分离-整合动力学，引致大规模脑状态间的亚稳态转换。这些嵌套动力学反映了合作性（兴奋性/整合性）与竞争性（抑制性/分离性）相互作用之间的持续张力，构成了大脑的适应灵活性。
试图 delineate 抑制、分离和亚稳态之间联系的研究大量借鉴了NMM工作，将其作为假设的跳板，以确定反馈和前馈抑制如何改变大脑亚稳态，从而使反相关出现。虽然有用，但NMMs通常范围过窄，无法涵盖宏观尺度、全脑系统随时间的动态性和复杂性。层次化和动态平均场模型（MFM）方法汇集多个NMMs以连接更广的空间和时间尺度。MFM证明，调整局部兴奋和抑制环路的增益会引发整合态与分离态之间的转换。此外，中间尺度网络建模显示，在皮层巨柱中，兴奋和抑制会自发分离——并非在单个神经元水平，而是在中间尺度——使得高度连接的枢纽节点变得主导抑制性，而外周节点保持兴奋性。其他动态MFM研究表明，通过调整非线性，可以使网络在整合态和分离态之间转换，反相关作为亚稳态动态图景中的瞬时现象出现。这些发现共同表明，反相关源于促进亚稳态脑状态的竞争性网络动力学，或是维持这些状态的一个核心特征。
动力学视角
反相关最初在静态静息态研究中被观察到，连接性在相对较长时间尺度上平均，导致DN-DAN反相关是稳定的解释。相关度量（无论负正）本质上是线性的，但大脑网络的波动是非线性的，使得反相关是捕捉功能关系的重要但不足的方法。相位一致性源于一小部分慢波振荡，其中之一以DN拮抗为特征。这些局部水平的相位耦合与解耦合的慢波模式 coalesce 传播出涌现的、非随机的波动，整合与分离作为亚稳态的全局属性。现在积累的证据表明，网络拮抗状态随时间和情境大幅波动，反相关的存在与否取决于动态连接性的波动相位。
电生理方法，包括脑电图（EEG）、脑磁图（MEG）和颅内EEG（iEEG），为直接、高时间分辨率地研究反相关动力学提供了助力。在电活动中检测到反相关关系，削弱了其仅是BOLD特有的血管或预处理方法伪迹的论点。颅内记录表明，连接性的时间波动（包括反相关）反映在直接观察到的神经元放电模式中。一项iEEG研究检查内部和外部注意任务下的DN-DAN转换，显示基于时间任务转换的显著低频带反相关。
毫秒级时间分辨率揭示了反相关动力学的独特特征。EEG微状态分析显示，大脑自发地切换通过四个瞬态拓扑，这些拓扑镜像了fMRI中发现的反相关状态，但这些状态很短暂，仅持续约100毫秒。iEEG数据观察表明，三个主要网络（SN、DAN、DN）的反相关存在高达几百毫秒的时间滞后，进一步证实了在高时间分辨率下可观察到的间接、中介联系。反相关在短时间尺度上此消彼长的发现，与DN和DAN等网络并非永久锁定在对立状态的结论一致。相反，这些网络根据任务需求、内部状态和自发的认知波动动态地重新配置。反相关的静态估计为检查相位耦合与解耦合、整合与分离、以及网络可能合作或竞争的时期之间的动态转换奠定了基础。
结论
当代反相关研究提供了充分证据，表明反相关是大脑网络组织的一个稳健可靠的特征。我们发现反相关是一个由网络竞争 overarching 定义的嵌套系统的一部分。然而，对于是什么导致神经元群体、脑区和网络在合作与竞争之间切换，需要更详细、机制性的理解。未来的方向必须在考虑抑制、分离、反相关、反相位关系和亚稳态时，解决不同分辨率下的网络竞争。届时，反相关的动力学或许能更直接地揭示大脑健康与 emergent 精神病理学的信息。
