枸杞（Lycium ruthenicum Murray）中的花青素通过调节吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid）介导的AhR/NF-κB/NLRP3通路，减轻丙烯酰胺（acrylamide）诱导的神经炎症

《Food Bioscience》：Lycium Ruthenicum Murray Anthocyanins Attenuate Acrylamide-Induced Neuroinflammation by Modulating the AhR/NF-κB/NLRP3 Pathway via Indole-3-Propionic Acid

本研究探讨枸杞红景天苷（LRA）通过激活芳烃受体（AhR）抑制NF-κB/NLRP3信号通路减轻丙烯酰胺（ACR）诱导神经炎症的机制。实验显示LRA通过促进肠道菌群代谢产物色氨酸-3-丙酸（IPA）增强AhR表达，抑制炎症因子TNF-α、IL-1β等生成，改善小鼠运动和认知功能，并缓解海马体神经元损伤。

　　

常王|云唐|李志娟|王丽萍|郭汉清|高青翰

宁夏医科大学公共卫生学院，中国宁夏银川750004

摘要

本研究探讨了Lycium ruthenicum Murray花青素（LRA）对抗丙烯酰胺（ACR）诱导的神经毒性的保护机制，特别关注LRA是否通过肠道微生物群衍生的代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）来激活芳烃受体（AhR），从而调节NF-κB/NLRP3信号通路并减轻神经炎症。行为评估表明，LRA以IPA依赖的方式显著改善了小鼠因ACR引起的运动和认知功能障碍（p < 0.05）。组织病理学分析显示，LRA减轻了海马神经损伤，减少了尼氏小体的丢失和神经元退化，并上调了肠道屏障蛋白ZO-1和occludin的表达。ELISA结果显示，LRA显著抑制了结肠和海马组织中促炎细胞因子的产生，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18（p < 0.05）。Western blot分析进一步表明，LRA通过IPA增强了海马中的AhR表达（p < 0.05），并抑制了NF-κB p65的磷酸化以及NLRP3炎性小体的激活。这些发现共同表明，LRA通过肠道微生物群衍生的代谢物IPA激活AhR，从而抑制NF-κB/NLRP3通路并减轻ACR诱导的神经炎症。这一机制为其在神经保护中的应用提供了新的策略。

引言

丙烯酰胺（ACR）是一种在高温食品加工过程中常见的神经毒性化合物，是普通人群慢性饮食暴露的主要来源（Dybing等人，2005年；Zhang等人，2025年）。欧洲食品安全局（EFSA）估计，普通人群每天平均摄入的ACR量为0.4至1.9微克/千克体重（ESFA，2015年）。ACR诱导的神经毒性的机制主要涉及氧化应激、细胞凋亡、线粒体功能障碍、神经炎症和神经传递紊乱。在这些病理过程中，神经炎症越来越被认为是驱动ACR诱导的神经损伤的核心机制（Alkhalaf，2020年；Edres等人，2021年；LoPachin和Gavin，2012年；Subaraja和Vanisree，2016年；Wang等人，2025年；Zhang等人，2025年）。

新兴证据表明，肠道微生物群及其代谢物在神经炎症的启动和进展中起着关键的调节作用（Kamble等人，2024年）。值得注意的是，ACR暴露本身会显著破坏肠道微生物群的平衡，表现为Ruminococcaceae和UCG_005等菌群的丰度增加，而有益的神经保护细菌（如Allobaculum、Bacteroides、Bacilli和Lactobacillus）的数量显著减少。这种微生物群失衡可能是ACR加剧神经损伤的关键机制（Qin等人，2025年）。在ACR暴露破坏的微生物群中，色氨酸代谢细菌尤为重要。这些微生物将饮食中的色氨酸转化为多种吲哚衍生物，其中终端代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）因其强大的抗炎和神经保护特性而受到广泛关注（Jia、Kuang和Wang，2024年；Roager和Licht，2018年）。一些细菌属，包括Allobaculum、Bifidobacterium和Bacillus，是IPA的生成者，它们的相对丰度与肠道IPA水平及相关的神经保护效果密切相关（Chappell等人，2016年；Koay等人，2019年）。因此，选择性调节这些关键细菌群体以增加IPA的产生已成为缓解神经炎症的有希望的治疗策略。

作为一种关键的肠道-大脑信号分子，IPA具有良好的药代动力学特性。其相对较高的脂溶性使其能够有效穿透血脑屏障（log BB = 0.314）（Zhou等人，2025年）。药代动力学研究表明，口服IPA可迅速增加血浆和脑组织中的浓度；值得注意的是，单次剂量可在90分钟内将脑部IPA水平提高约56倍（Sathyasaikumar等人，2024年）。在中枢神经系统中，IPA作为芳烃受体（AhR）的特异性内源性激动剂发挥作用（Niu等人，2025年）。IPA结合后，AhR与芳烃受体核转运蛋白（ARNT）异二聚化并转移到细胞核，在那里转录调节下游靶基因，包括细胞色素P450酶和抗炎介质。这种信号级联最终抑制NF-κB通路的过度激活并抑制NLRP3炎性小体的组装，从而发挥强大的抗神经炎症和神经保护作用（Sun等人，2022年；Wang等人，2018年）。

具有多靶点和良好安全性的天然产物已成为干预神经炎症的有希望的治疗候选物。Lycium ruthenicum Murray花青素（LRA）源自一种原产于中国的独特高原植物，具有药用和食用价值，能够适应极端环境条件，如强烈的紫外线辐射和干旱气候。因此，LRA作为其主要生物活性成分，具有独特的化学组成、高程度的酰基化以及增强的结构稳定性（Lee和Choi，2023年）。先前的研究表明，LRA的主要成分是氰苷-3-O-葡萄糖苷和芍药苷-3-O-葡萄糖苷，主要以酰基化形式存在，这一结构特征显著增强了它们的抗氧化活性和体内生物利用度。重要的是，LRA已被证明能够有效穿过血脑屏障，抑制过度的小胶质细胞激活，并减少中枢促炎介质的表达，从而发挥强大的抗氧化、抗炎和神经保护作用（Zhang等人，2019年，2020年）。我们之前的研究进一步表明，LRA可以减轻ACR诱导的神经毒性，并显著增加有益肠道微生物群（包括Allobaculum、Bifidobacterium、Bacilli和Lactobacillus）的丰度（Chen等人，2023年；Qin等人，2025年）。值得注意的是，IPA在这些研究中被确定为与ACR诱导的神经炎症相关的关键代谢物，表明LRA可能通过调节肠道微生物群-代谢物轴来发挥其神经保护作用。然而，LRA是否通过促进IPA的产生和激活下游的抗炎信号通路来特异性减轻ACR诱导的神经损伤尚不清楚。

因此，本研究旨在测试LRA通过促进肠道微生物群衍生的代谢物IPA的产生来减轻体内ACR诱导的神经炎症的假设，从而激活AhR信号通路并随后抑制NF-κB核转位和NLRP3炎性小体的组装。通过结合行为评估、组织病理学分析、炎症分析以及使用AhR抑制进行机制验证，本研究旨在阐明肠道微生物群-IPA-AhR轴在介导LRA减轻ACR诱导的神经毒性中的作用。

实验动物

从宁夏医科大学动物中心获得了6-8周大的雄性C57BL/6小鼠。动物在特定无病原体（SPF）条件下饲养，光照/黑暗周期为12小时，并可自由摄取标准饲料和水。所有实验程序均获得了宁夏医科大学机构动物护理和使用委员会（IACUC-2025002）的批准。为了研究LRA通过IPA介导的保护作用，小鼠被允许适应一段时间

LRA通过IPA减轻ACR小鼠的神经行为功能

为了评估小鼠的焦虑样行为和空间记忆缺陷，在所有组别中进行了行为测试（图1A）。步态评估表明，ACR暴露的小鼠得分显著较低，反映了严重的运动障碍（图1B）。开放场地测试显示，ACR暴露的小鼠进入中心区域的次数显著减少（图1C），并且在中心区域的移动距离明显缩短（p < 0.05）（图1E）。随后，八臂迷宫测试显示...

讨论

高温食品的加工与ACR的神经毒性密切相关，ACR是一种公认的能够诱导神经炎症的化合物（Lup?escu和Oroian，2025年）。新兴证据表明，ACR不仅具有直接的神经毒性作用，还会破坏肠道微生物群的平衡并损害肠道屏障的完整性。在微生物群-肠道-大脑轴的背景下，这些变化可能会加剧中枢神经系统内的炎症反应

CRediT作者贡献声明

郭汉清：软件、方法学。高青翰：写作 - 审稿与编辑、监督、资金获取、概念化。李志娟：形式分析、概念化。王丽萍：软件、方法学。常王：写作 - 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学、概念化。云唐：写作 - 审稿与编辑、数据管理

未引用的参考文献

LoPachin和Terrence，2012年；Zhang等人，2025年。

资助

本工作得到了国家自然科学基金 [资助编号：82504410]和宁夏自然科学基金 [资助编号：2024AAC03219]的支持。

利益冲突声明

我没有任何需要声明的利益冲突

致谢

我们感谢本研究中动物的贡献。