《Medical Oncology》：Crosstalk between microRNA and oxidative stress in ovarian cancer: diagnosis, pathogenesis and therapeutic resistance
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本文系统综述了卵巢癌（OC）中氧化应激（OS）与microRNA（miRNA）的双向调控网络。作者指出，活性氧（ROS）通过诱导基因组不稳定、上皮间质转化（EMT）及免疫逃逸驱动肿瘤进展，而miRNA（如miR-29b、miR-200家族）则通过调控抗氧化防御、DNA修复及PI3K/AKT等通路影响化疗敏感性。该文强调了靶向ROS-miRNA轴在克服铂类耐药及开发新型生物标志物方面的巨大潜力，为OC的精准治疗提供了新思路。
卵巢癌的临床挑战与氧化应激的核心作用
卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）是全球致死率最高的妇科恶性肿瘤，其高死亡率主要归因于晚期诊断、频繁复发以及对以铂类为基础的标准化疗产生耐药性。在驱动卵巢癌进展的众多因素中，氧化应激（Oxidative Stress, OS）扮演着核心角色。氧化应激是指细胞内活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的产生与清除失衡，导致ROS过度积累的状态。在卵巢癌中，升高的ROS水平不仅会直接损伤DNA、蛋白质和脂质，引发基因组不稳定，还能促进上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）、血管生成和免疫逃逸，最终导致肿瘤的恶性进展和治疗失败。
MicroRNA：基因表达的关键调控者
MicroRNA（miRNA）是一类长度约22个核苷酸的非编码小RNA，它们通过结合靶基因的mRNA，在转录后水平调控基因的表达。在卵巢癌中，miRNA的表达谱发生显著紊乱，这种紊乱与肿瘤的发生、转移和治疗反应密切相关。更重要的是，氧化应激与miRNA之间存在着复杂的双向调控关系：一方面，ROS可以通过激活转录因子（如p53、NF-κB）或影响miRNA加工酶（如Drosha、Dicer）的活性，来调控miRNA的表达；另一方面，特定的miRNA（如miR-29b、miR-200a/c、miR-145-5p）又能够反过来调控ROS的水平，通过影响抗氧化防御、DNA修复和线粒体功能等过程，形成一个精密的反馈环路，共同塑造了卵巢癌的恶性表型。
氧化应激如何驱动卵巢癌的恶性进展
在卵巢癌中，ROS的来源主要包括线粒体电子传递链的“泄漏”和NADPH氧化酶（如NOX4、NOX5）的激活。这些过量的ROS对肿瘤生物学行为产生多方面的深远影响：
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促进肿瘤生长与转移：ROS通过诱导DNA损伤和激活关键信号通路，促进细胞增殖，并驱动EMT过程，使癌细胞获得侵袭和转移能力。
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诱导治疗抵抗：虽然化疗药物（如顺铂）本身会通过产生ROS来杀伤癌细胞，但癌细胞为了生存，会通过上调抗氧化系统（如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶SOD）来对抗这种氧化损伤，从而产生耐药性。转录因子NRF2在这一过程中扮演了关键角色，其过度激活会增强药物的生物转化和外排，并维持细胞内的氧化还原平衡，是导致铂类耐药的重要原因。
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重塑免疫微环境：ROS能够将肿瘤微环境重塑为一个免疫抑制的“温床”。它们可以直接抑制抗肿瘤免疫细胞的功能，并促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向免疫抑制性的M2表型极化，同时招募调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），共同帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
关键MicroRNA在氧化应激调控中的角色
特定的miRNA通过调控氧化应激相关通路，深刻影响着卵巢癌的生物学行为。这些miRNA根据其功能，大致可分为以下几类：
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肿瘤抑制性miRNA：这类miRNA通常表达下调，其功能丧失会促进肿瘤进展。例如，miR-29b通过靶向SIRT1，能够抑制DNA修复和抗氧化防御，从而促进细胞凋亡。miR-200家族（如miR-200a/c）则通过抑制ZEB1/ZEB2等EMT关键调控因子，维持上皮表型，抑制肿瘤的侵袭和转移。
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促癌性miRNA：这类miRNA通常表达上调，发挥类似癌基因的功能。最典型的例子是miR-21，它通过抑制抑癌基因PTEN，激活PI3K/AKT信号通路，从而促进细胞增殖、存活和化疗抵抗。
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线粒体功能调控者：一些miRNA直接参与线粒体功能的调控。例如，miR-361-5p能够减少ROS的产生并维持ATP的生成，保护线粒体功能；而miR-484则通过抑制SESN2，加剧线粒体损伤和细胞衰老。
MicroRNA作为临床生物标志物的潜力
由于miRNA在血液、腹水以及外泌体中稳定存在，且其表达谱与肿瘤的类型、分期和治疗反应密切相关，它们被认为是极具潜力的非侵入性生物标志物。
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诊断价值：研究发现，血清中miR-22和miR-126的表达水平在卵巢癌患者中显著下调，其诊断准确性甚至优于传统的CA-125。而miR-21则在多种癌症中高表达，在卵巢癌中其诊断曲线下面积（AUC）可达0.87，显示出良好的诊断效能。
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预后与疗效预测价值：miRNA的表达水平与患者的生存期和化疗敏感性密切相关。例如，低水平的miR-106b-5p和高水平的miR-21均与铂类耐药和较差的总体生存期相关。此外，外泌体来源的miRNA（如miR-34a、miR-1260a）能够有效区分卵巢癌患者与健康对照，并可用于监测治疗反应。
靶向MicroRNA的治疗策略与挑战
鉴于miRNA在卵巢癌中的关键作用，开发靶向miRNA的治疗策略已成为一个热门的研究方向。目前主要的策略包括：
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miRNA模拟物（Mimics）：对于表达下调的抑癌miRNA（如miR-29b、miR-34a），可以通过合成其模拟物来恢复其功能，从而诱导癌细胞凋亡或增敏化疗。
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miRNA抑制剂（AntagomiRs）：对于表达上调的促癌miRNA（如miR-21），可以使用其抑制剂（如antagomiR-21）来中和其功能，从而抑制肿瘤生长。
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纳米递送系统：由于裸露的miRNA在体内易被降解且难以进入细胞，研究人员开发了多种纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、外泌体）来保护miRNA并实现肿瘤靶向递送。这些“智能”递送系统可以响应肿瘤微环境的特定信号（如低pH、高ROS水平）而释放药物，提高治疗的精准度。
尽管前景广阔，但miRNA疗法在临床转化中仍面临诸多挑战，包括递送效率低、潜在的脱靶效应、免疫原性以及缺乏标准化的给药方案等。
未来展望：整合多组学与精准医学
未来卵巢癌的研究和治疗将更加侧重于整合多组学数据，包括miRNA表达谱、氧化应激状态以及基因组信息（如BRCA突变状态）。通过结合空间转录组学、单细胞测序和人工智能等前沿技术，我们将能够更深入地解析肿瘤的异质性，识别出驱动疾病进展的关键分子网络。最终，通过将miRNA靶向治疗与现有的标准疗法（如PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂）进行联合，有望为卵巢癌患者，特别是那些对传统治疗耐药的晚期患者，提供更有效、更持久的治疗选择。
