《Clinical and Experimental Medicine》：Refractory lupus nephritis: current Understanding and emerging treatment strategies
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本文系统梳理了难治性狼疮肾炎（LN）的临床困境与治疗进展。文章指出，尽管标准疗法（SoC）已广泛应用，但仍有25%-45%的LN患者治疗失败。作者在总结现有定义困境的基础上，提出了一个初步的难治性LN定义框架，并重点探讨了以B细胞靶向治疗（如贝利尤单抗、利妥昔单抗、达雷妥尤单抗）、阿尼鲁单抗、CAR-T细胞疗法及间充质干细胞（MSCs）移植为代表的新兴治疗策略，为临床精准治疗提供了新思路。
难治性狼疮肾炎的临床困境与定义挑战
系统性红斑狼疮（SLE）是一种高度异质性的自身免疫性疾病，其中狼疮肾炎（LN）是最常见且危及生命的器官受累表现。尽管随着标准疗法（SoC）方案的应用，LN的预后已显著改善，但全球范围内仍有相当一部分患者对治疗反应不佳，被归类为“难治性LN”。这部分患者不仅承受着巨大的经济、身体和心理负担，其持续或复发的疾病活动还会导致累积性损伤，显著增加不良预后的风险。
目前，难治性LN的定义尚未达成共识，这为早期识别和及时管理带来了巨大挑战。在临床实践中，难治性LN通常指经过积极标准治疗后仍未能达到完全或部分缓解的患者。然而，这一定义存在多个困境：
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治疗失败的标准不一：不同研究对“治疗失败”的定义存在差异，尤其是在使用的免疫抑制剂种类和数量上。目前，多数观点倾向于将霉酚酸酯（MMF）或环磷酰胺（CYC）作为定义难治性LN的必要免疫抑制剂。
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评估时间点的争议：何时评估治疗反应是另一个关键问题。2024年KDIGO指南建议，患者应在6个月内达到部分肾脏缓解（PRR），在6-12个月内达到完全肾脏缓解（CRR），对于表现出进行性肾脏改善的患者，可将CRR的时间范围延长至12-18个月。而ACR指南的要求更为严格，将6个月内治疗失败或3个月内肾炎恶化定义为难治。
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评估工具的局限性：传统的生物标志物（如蛋白尿、尿沉渣异常、血清肌酐）难以准确反映组织病理学活动。重复肾活检在定义治疗反应中的重要性日益凸显，但因其有创性，在临床实践中受到限制。因此，迫切需要能够反映肾脏组织病理学的非侵入性血液或尿液生物标志物。
基于此，作者提出了一个初步的难治性LN定义框架，需满足以下关键标准：1）明确的LN诊断；2）遵循标准诱导治疗（泼尼松≥1mg/kg/天联合免疫抑制治疗，必须包括MMF或CYC）；3）治疗失败（如6个月内未达到PRR，或12个月内未达到CRR等）；4）排除其他非免疫性肾损伤机制。
难治性狼疮肾炎的临床特征与流行病学
难治性LN是一个异质性群体，其临床特征尚未完全明确。一项回顾性队列研究显示，与难治性LN相关的组织病理学特征包括III型LN、线环/透明沉积、间质炎症、细胞/纤维新月体形成以及基底膜增厚。此外，首次肾活检时的SLEDAI-2K评分和低白蛋白血症被确定为难治性LN的独立预测因素。
在流行病学方面，KDIGO指南显示，24%至45%的LN患者在经过24个月的SoC治疗后未能达到缓解。不同种族间的治疗反应也存在差异，非洲、亚洲和拉丁美洲混血人群的难治性LN累积比例通常高于白种人。数据显示，达到完全缓解的LN患者10年肾脏存活率高达92%，而难治性疾病患者仅为13%，这凸显了该群体管理的紧迫性。
新兴治疗策略：从靶向药物到细胞疗法
对于难治性LN的治疗，国际共识仍显不足。在标准疗法失败后，临床策略正从序贯治疗向联合治疗转变，并涌现出多种新兴治疗选择。
1. B细胞靶向治疗
B细胞在SLE的发病机制中至关重要，针对B细胞的治疗已成为难治性LN的重要选择。
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贝利尤单抗（Belimumab）：通过阻断B细胞活化因子（BAFF）的生物学效应，耗竭分泌致病性抗体的浆细胞。一项针对45例中国难治性LN患者的多中心观察性研究显示，在SoC基础上加用贝利尤单抗治疗24周，总体缓解率高达55.6%。
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利妥昔单抗（Rituximab）：一种抗CD20单抗，通过耗竭B细胞发挥作用。在多项指南中，利妥昔单抗已被越来越多地推荐用于难治性LN。利妥昔单抗与其他生物制剂（如贝利尤单抗）的联合治疗也显示出可观的获益。
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泰它西普（Telitacicept）：一种靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的双重靶向融合蛋白。作为SoC的附加疗法，泰它西普在治疗难治性LN中显示出治疗潜力。
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达雷妥尤单抗（Daratumumab）：一种新型单克隆抗体，选择性耗竭骨髓中表达CD38的浆细胞。一项试验报告了达雷妥尤单抗单药治疗5例对MMF、CYC、利妥昔单抗和贝利尤单抗均无效的难治性LN患者的疗效和安全性。结果显示，这5例患者在达雷妥尤单抗治疗后12个月均实现了显著的肾脏反应，且泼尼松的残余剂量降至5mg/天。
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奥滨尤妥珠单抗（Obinutuzumab）：一种通过靶向CD20实现更强B细胞耗竭的药物。一项随机双盲试验的初步数据显示，奥滨尤妥珠单抗联合SoC在增殖性LN中具有疗效。
2. 阿尼鲁单抗（Anifrolumab）
阿尼鲁单抗是一种人源化单克隆抗体，通过靶向I型干扰素（IFN）受体抑制其生物学功能。一项包括147例活动性LN患者的II期随机试验表明，与安慰剂相比，阿尼鲁单抗强化方案在终点时达到了显著更高的CRR率。
3. 泽托米佐米（Zetomipzomib）及其他有前景的药物
泽托米佐米是一种新兴的免疫蛋白酶体选择性抑制剂，靶向包括浆细胞分化在内的多种免疫通路。初步研究已证实其在难治性LN中的获益，目前正在进行临床研究。
4. CAR-T细胞疗法
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过改造患者的T细胞，使其携带特异性嵌合抗原受体，精确识别CD19等B细胞表面抗原，最终耗竭循环、淋巴组织及潜在非淋巴组织中的致病性B细胞。一项研究显示，在5例SLE患者中输注自体T细胞后，B细胞在3个月内显著耗竭，临床症状和血清学指标改善，所有患者甚至在12个月后实现了无药缓解。此外，一项研究也支持了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞治疗难治性LN的安全性和有效性。
5. 间充质干细胞（MSCs）移植
间充质干细胞具有高增殖、自我更新能力以及免疫抑制能力。一项研究探索了异体脂肪来源的MSCs移植治疗9例对SoC耐药的LN患者。结果显示，移植后3个月，3例患者达到完全缓解，4例达到部分缓解。然而，另一项研究并未证实MSCs的协同治疗效果，且长期疗效欠佳以及6个月后需要重复输注限制了其临床应用。
6. 来氟米特（Leflunomide）
来氟米特是一种二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，主要通过抑制促炎分子表达和T淋巴细胞增殖来预防炎症。一项针对20例难治性LN患者的前瞻性研究显示，来氟米特治疗6个月后的完全缓解率为25%。尽管缺乏随机对照试验的证据，但来氟米特因其低成本和良好的耐受性，可能是一种替代选择。
未来展望与总结
难治性LN的发病机制极其复杂，目前尚不完全清楚。未来的研究旨在阐明这些通路，是风湿病学领域的一个关键方向。当前的治疗策略越来越侧重于精准医疗，多种针对特定发病途径的新药已在临床试验中显示出有希望的结果。对于难治性LN患者，基于临床表现、受累器官、精细化的SoC方案以及超说明书用药的不确定风险，制定个体化的治疗选择至关重要。未来，精准评估疾病活动度、制定量身定制的管理策略以及多学科团队合作，对于难治性患者的治疗至关重要。
