《Journal of Epidemiology and Global Health》：The Prevalence and Risk Factors of Hepatitis B, Hepatitis C, and Hepatitis D Coinfection in Iran’s General Population Over the Past 25 Years: A Systematic Review and Meta-Analysis
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本综述首次系统整合了伊朗25年（2000-2025）的流行病学数据，揭示该国HBV/HCV、HBV/HDV及三重感染（HBV/HCV/HDV）的总体患病率分别为3%、7%和1%。研究强调了共感染在特定高危人群（如注射吸毒者、囚犯、血液病患者）及西部省份（如克尔曼沙赫、洛雷斯坦）的显著聚集性，并指出输血史、注射吸毒、监禁史及慢性肝病是主要危险因素。该结果为制定针对性的公共卫生干预策略提供了关键循证依据。
研究背景与目的
肝炎病毒（Hepatitis viruses）是导致中低收入国家疾病和死亡的主要驱动因素之一。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球最重大的疾病负担之一，每年导致近百万人死亡。据估计，全球约有3.5亿慢性HBV感染者，而伊朗的HBV人口患病率约为3%。与此同时，全球约有5800万人患有慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，每年新增约150万病例。HBV和HCV是多种人群亚组中病毒性肝炎的主要病原体，在普通人群、儿科患者、医务人员以及急慢性肝病患者中表现出较高的患病率。
HBV和HCV主要通过血液暴露传播，其中HBV通常通过不安全性行为传播，而HCV的性传播较为罕见。母婴传播是这两种病毒的重要传播途径。医务人员中的职业暴露主要通过受污染的医疗器械或意外经皮接触受污染的针头发生。流行病学研究显示，在HBV表面抗原（HBsAg）携带者以及慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌（HCC）患者中，HBV和HCV的共感染率在亚洲和西方人群中约为10-15%。在伊朗，HCV感染的患病率约为0.5%（男性1.0%，女性0.1%）。慢性HBV感染者若合并HCV感染，其死亡风险接近10%，这凸显了对所有HBV感染者进行常规HCV筛查的迫切性。
丁型肝炎病毒（HDV）是一种缺陷RNA病毒，其复制完全依赖于HBsAg的存在。因此，HDV感染只能在HBV活跃感染的情况下发生，没有HBV的HCV/HDV共感染在生物学上是不可能的。HDV感染在全球范围内分布不均，存在显著的地理差异。在无症状HBsAg携带者中，不同地区的感染率差异很大，例如索马里（16.8%）、阿富汗（28.6%）、黎巴嫩（0.9%）、也门（1.56%）和伊朗（3%）显示出不同的患病模式。伊朗不同地区报告的HDV暴露率也存在差异，例如比尔詹德（1.2%）、克尔曼沙赫（1.7%）、库姆（2.1%）、霍尔木兹甘（5%）、马什哈德（5.8%）、德黑兰（7.7%）、扎黑丹（17%）和拉扎维呼罗珊（21.8%）。与慢性肝炎、肝硬化和HCC患者相比，无症状HBV表面抗原携带者中HDV感染的检出频率显著下降。然而，HBV/HDV共感染的临床病程更为严重，与单纯HBV感染患者相比，发生HCC的风险增加三倍，死亡率也更高。HDV传播通过两种不同的机制发生：与HBV同时获得（共感染）以及在已建立的HBV携带者中发生继发感染（重叠感染）。前者涉及同时暴露于HBV和HDV，而后者描述了HDV感染叠加在慢性HBV感染之上。
尽管伊朗有多项全国性研究探讨了HBV、HCV或其共感染的血清流行病学，但尚无研究全面评估HBV/HCV/HDV三重共感染。因此，本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，综合当前关于伊朗普通人群及关键亚组（包括HIV阳性个体、献血者、医务人员和孕妇）中HBV/HCV和HBV/HDV共感染患病率的流行病学证据，为制定有针对性的公共卫生策略提供依据。
研究方法
本研究遵循PRISMA 2020指南进行系统评价。研究方案已在PROSPERO国际系统评价注册库前瞻性注册。研究团队系统检索了2000年1月至2025年3月期间发表的报告伊朗人群中HBV/HCV、HBV/HDV和HBV/HCV/HDV共感染患病率的文献。检索策略涵盖了国际数据库（PubMed、Scopus、Embase、Web of Science、Cochrane Library）和伊朗数据库（SID、Magiran），并辅以Google Scholar的检索。
纳入标准包括以英文或波斯文/法尔西文发表的伊朗人群研究，采用HBsAg检测进行HBV筛查，并采用HCV RNA或抗HCV抗体、抗HDV抗体等确认性诊断方法检测共感染。研究人群涵盖普通人群（如献血者、孕妇）和高危人群（如血友病或地中海贫血患者、血液透析患者、注射吸毒者、被监禁者、物质使用障碍者）。排除了病例报告、综述、海报展示、社论信件、在伊朗境外进行的研究以及未报告共感染患病率的文献。
数据提取由两名研究人员独立进行，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量。由于研究间存在显著异质性，采用随机效应模型估算合并患病率及其95%置信区间（CI）。为探讨异质性的潜在来源，进行了预定义的亚组分析（按地理区域、研究人群、诊断方法等），并进行了敏感性分析和Meta回归分析。
研究结果
纳入研究特征
最终纳入99项研究，涉及182,961名参与者。大多数研究采用横断面设计（n=96, 97%），少数为回顾性队列研究（n=2, 2%）和病例对照研究（n=1, 1%）。研究人群包括HIV感染者（n=14项研究）、高危人群（n=62项）、血液疾病患者（地中海贫血/血友病；n=8项）、物质使用障碍者（成瘾；n=3项；注射吸毒；n=6项）、慢性乙型肝炎患者（n=38项）和HCV患者（n=7项）。低风险人群包括献血者（n=6项）和普通人群（n=19项）。
共感染患病率
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HBV/HCV共感染：对67项研究（n=163,104）的分析显示，合并患病率为3%（95% CI: 2-4%），研究间存在显著异质性（I2= 98%, p < 0.01）。
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HBV/HDV共感染：对39项研究（n=18,019）的分析显示，合并患病率为7%（95% CI: 5-8%），研究间存在显著异质性（I2= 97%, p < 0.01）。
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HBV/HCV/HDV三重感染：对4项研究（n=1,838）的分析显示，合并患病率为1%（95% CI: 0-2%），研究间存在中等异质性（I2= 45%, p = 0.01）。
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总体共感染患病率：对99项研究（n=182,961）的汇总分析显示，总体共感染患病率为4%（95% CI: 4-5%），研究间存在显著异质性（I2= 98%, p < 0.01）。
时间趋势分析
按五年间隔进行的亚组分析显示，共感染患病率随时间推移呈下降趋势。2000-2005年期间，合并患病率为6%（95% CI: 2-11%）；2006-2011年期间，患病率稳定在6%（95% CI: 4-9%）；而在2012-2017年期间，患病率显著下降至3%（95% CI: 2-5%），并在2018-2024年期间保持在3%（95% CI: 2-5%）。这一趋势表明，自2012-2017年以来，伊朗肝炎共感染的总体负担显著减少，这与国家婴儿乙型肝炎疫苗接种计划（始于1993年）的成熟效应以及血液安全和感染控制政策的广泛采用相一致。
地理分布
HBV/HCV共感染患病率存在显著的区域差异。北部（0.08, 95% CI: 0.05-0.12）和南部（0.05, 95% CI: 0.02-0.1）地区的患病率最高，西部（0.03, 95% CI: 0.02-0.04）和中部（0.07, 95% CI: 0.05-0.09）地区处于中等水平，而东部省份（0.02, 95% CI: 0.01-0.03）的检出率最低。值得注意的是，戈勒斯坦省和马赞德兰省（北部）的研究报告共感染率高达12%，而呼罗珊省（东部）的大规模调查记录显示患病率几乎为零。
HBV/HDV的分布模式则有所不同，在洛雷斯坦省和克尔曼沙赫省（西部省份）存在高度流行区，患病率超过20%，而北部和东部地区的患病率普遍较低（<5%）。关于三重感染（HBV/HCV/HDV）和HCV/HDV共感染的有限数据主要来自克尔曼沙赫省（西部）和马什哈德/比尔詹德（东部），一致显示在主要城市中心以外地区患病率较低。
危险因素
分析显示，输血史是主要的危险因素，尤其是在血友病、地中海贫血和血液透析患者等脆弱人群中。对于HBV/HCV共感染，静脉注射吸毒（调整后OR: 3.2, 95% CI: 2.1-4.8）和监禁史（OR: 2.7, 95% CI: 1.9-3.9）是显著的危险因素，凸显了行为暴露和医疗相关暴露的综合影响。
相比之下，HBV/HDV共感染与既往慢性肝病（OR: 4.1, 95% CI: 3.0-5.6）和高HBV病毒载量（>2,000 IU/mL；OR: 3.8, 95% CI: 2.7-5.3）密切相关，这与HDV对HBV复制的绝对依赖性一致。次要危险因素包括不安全性行为（OR: 1.8; 95% CI: 1.3-2.5）、侵入性医疗操作（OR: 2.1; 95% CI: 1.5-3.0）以及医务人员的职业暴露（OR: 1.9; 95% CI: 1.2-3.0）。
诊断方法的影响
亚组分析评估了诊断方法对报告患病率的潜在影响。使用基于ELISA检测的研究（58项研究，n=53,745）的合并患病率为4%（95% CI: 3-5%）。采用PCR方法的研究（42项研究，n=125,928）得出的合并患病率显著更高，为6%（95% CI: 4-8%）。相比之下，使用ELISA和PCR联合诊断的研究（11项研究，n=3,461）报告的患病率较低，为3%（95% CI: 1-6%）。这种差异，特别是PCR检测到的患病率更高，可能反映了诊断敏感性的差异，PCR能够检测到血清学检测可能遗漏的低水平或隐匿性感染。
敏感性分析与异质性
留一法分析显示，没有单一研究显著影响任何共感染类型的合并患病率估计值，证实了研究结果的总体稳定性。然而，识别出了一些具有极高或极低患病率估计值的有影响力的研究（离群值）。剔除这些离群值后，合并患病率略有下降，异质性略有降低，但主要的流行病学结论保持一致，表明总体研究结果具有稳健性。
Meta回归分析定量识别了高异质性的显著来源。对于总体共感染患病率，研究人群组是一个高度显著的调节因素（p < 0.001）。与普通人群研究相比，关注高危人群（如注射吸毒者、囚犯）和慢性肝病患者的研究报告的共感染患病率显著更高。地理区域也是一个显著的调节因素（p = 0.018），南部和西部地区的研究比中部和东部地区的研究得出更高的合并估计值。相比之下，发表年份、样本量和NOS评分在多变量模型中与效应大小无关。
发表偏倚
Egger回归检验和漏斗图目视检查显示，大多数分析中存在发表偏倚的证据。漏斗图的不对称性表明存在选择性报告，特别是遗漏了患病率较低的研究，这可能使总体合并结果略微高估。
讨论与结论
本研究首次系统整合了伊朗波斯语和英语文献（2000-2025），得出了全国性的共感染估计值，并首次提供了HBV-HCV-HDV三重感染的合并患病率数据。研究结果揭示了伊朗不同人口群体中HBV共感染（与HDV和/或HCV）的显著流行病学负担。
尽管伊朗实施了长期的HBV疫苗接种计划，但研究结果揭示了未接种疫苗人群中持续存在的高感染率，且不同人口群体和地理区域之间存在显著差异。本研究中发现的HBV-HCV和HBV-HDV共感染的显著患病率，表明这是一个持续的公共卫生挑战，需要采取有针对性的干预措施。研究间观察到的巨大异质性反映了目标人群、地理区域和诊断方法的差异。在许多情况下，存在明显的发表偏倚，在解释合并结果时应仔细考虑。
研究结果强调了行为相关和医院相关危险因素的主导地位，这要求在政策和临床层面制定更有针对性的预防策略。鉴于高危人群（如注射吸毒者、囚犯）和特定地理区域（如西部省份）的共感染负担显著更高，公共卫生干预措施应优先考虑这些群体。此外，诊断方法的差异（ELISA与PCR）对患病率估计值的影响，强调了在监测和研究中使用标准化、高灵敏度检测方法的重要性。
综上所述，本研究为伊朗肝炎共感染的流行病学提供了全面、最新的循证依据，为制定和调整国家病毒性肝炎防控策略提供了关键数据支持。
