《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Dermatology 2.0: Precision medicine for inflammatory skin diseases
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本综述系统阐述了如何利用转录组学构建皮肤炎症的免疫模块图谱（如Th17、Th2、Th1、I型干扰素等），并开发数字化平台，通过将患者活检组织的分子谱与参考图谱比对，实现精准诊断。该平台能指导靶向治疗选择，分析治疗失败原因（如诊断错误、免疫偏移），并为药物重定位提供依据，最终为炎症性皮肤病建立了一个整合分子诊断与免疫模块指导治疗的精准医学框架。
为什么皮肤病学需要精准医疗？
过去十五年，皮肤病学经历了一场真正的转化革命。分子技术和免疫学的进步揭示了驱动炎症性皮肤病的关键免疫通路，这些发现已迅速转化为生物制剂和小分子药物的有效疗法。最相关的通路与T细胞分化相关，包括以IL-23和IL-17A为特征的Th17轴、由IL-4、IL-5和IL-13定义的Th2轴，以及由IFN-γ驱动的Th1轴。先天免疫也通过I型干扰素（IFN-α/β）、中性粒细胞和IL-1/IL-36通路以及嗜酸性粒细胞驱动的炎症发挥着核心作用。
这些通路已被关联到特定的皮肤疾病。银屑病主要是Th17介导的疾病，特应性皮炎由Th2反应驱动，扁平苔藓反映了Th1活化。红斑狼疮与I型干扰素相关，而诸如Sweet综合征、坏疽性脓皮病和分叶性蜂窝织炎等中性粒细胞性皮肤病则显示出IL-1和中性粒细胞基因的特征。Wells综合征则被定义为嗜酸性粒细胞浸润。
尽管取得了这些成功，但临床经验表明并非所有患者都如预期般反应良好。这种差异引发了根本性问题：诊断是否正确？我们是否靶向了正确的通路？或者免疫谱是否在治疗下发生了改变？精准医疗旨在识别每位患者的主导分子通路并相应调整治疗，为解决这些不确定性提供了最佳框架。
免疫模块的定义与图谱构建
传统定义免疫通路的努力依赖于效应细胞因子的检测。然而，这些分子通常表达微弱，不足以可靠区分不同的炎症状况。为解决这一局限，我们基于来自明确定义的参考疾病的皮肤活检组织开发了一种转录组学策略。通过识别每种参考疾病相对于所有其他疾病差异表达的基因，我们推导出了对应于Th17、Th2、Th1、I型干扰素和干扰素刺激基因（ISG）、中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞通路的基因特征（称为免疫模块）。
每个模块不仅包括定义该通路的经典细胞因子，还包括招募细胞因子产生细胞的上游趋化因子以及这些细胞因子诱导的下游基因。使用80个基因的Nanostring面板，无监督聚类实现了基于其独特模块表达的参考疾病样本的完美分离。独立测试样本也以高灵敏度和特异性正确聚类，其性能优于基于600个免疫基因甚至20,000个全转录组基因的聚类方法。
这种模块化图谱能够系统地对炎症性皮肤病进行分类。一些疾病，如银屑病、特应性皮炎、红斑狼疮、扁平苔藓、中性粒细胞性皮肤病和Wells综合征，由单一主导免疫模块定义。然而，其他疾病则以模块的独特组合为特征。例如，大疱性类天疱疮表现出共主导的Th2和嗜酸性粒细胞/巨噬细胞模块。药疹揭示了主导的ISG、Th2和巨噬细胞模块与可变的Th1活性的组合。硬斑病以主导的Th1和髓系特征伴次要的干扰素特征为特点。因此，炎症性皮肤病可以通过单一主导模块的存在或现有模块的独特组合来可靠区分，而非通过发现全新的免疫通路。
精准医疗的临床应用
为将这种分子图谱转化为临床实践，我们创建了一个数字化工具，允许临床医生将患者活检组织的Nanostring转录组数据投射到已建立的免疫图谱上。该平台生成热图或UMAP（均匀流形近似和投影）图等可视化结果，根据免疫基因表达谱的相似性将患者样本与参考疾病队列聚类，以辅助诊断。此外，它还提供柱状图和主导免疫模块的定量读数，以指导治疗决策。多中心验证已确认了结果的可重复性，该平台现通过皮肤科学基金会（
https://skinsciencefoundation.org/）与全球社区共享。
这种分子谱分析方法的临床效用在最具诊断挑战性的病例中最为明显。例如，红皮病 notoriously 难以仅凭临床和组织病理学依据进行分类，其鉴别诊断包括银屑病、特应性皮炎、药疹、毛发红糠疹和Sézary综合征。将红皮病样本数字化映射到免疫图谱上，可以实现超越传统诊断方法的精确分子分类。类似地，掌跖部疾病在临床上常常难以区分脓疱性与非脓疱性银屑病、特应性皮炎以及慢性手部或足部湿疹。数字化平台通过模块聚类将这些掌跖部疾病分为四个不同的分子组，从而实现明确的诊断。在一个67名患者的队列中，临床误诊率在29%至63%之间，这强调了将分子诊断纳入常规管理的迫切需求。该数字化平台还能在常见的诊断困境中提供清晰度，例如免疫检查点抑制剂引发的皮疹，这些皮疹可能模仿银屑病、苔藓样反应、药物超敏性药疹、特应性皮炎或大疱性类天疱疮。
免疫图谱也是治疗决策的宝贵框架。通过量化治疗前活检组织中免疫模块的主导性，临床医生可以使每个分子谱与最合适的靶向治疗相匹配。在一项对80名患者进行的回顾性研究中，这些患者接受了针对特应性皮炎的抗Th2药物或针对银屑病的抗Th17药物治疗，有7名患者最初匹配错误且未能产生反应。值得注意的是，所有患者在换用与其主导免疫模块相对应的治疗后均获得了临床改善。在掌跖部疾病中的类似观察结果进一步强调了在治疗选择中需要分子而非纯粹临床指导。
分子谱分析的一个主要优势是能够阐明治疗失败的原因。免疫图谱直接提供了无反应生物学起源的证据，从而指导临床管理。在我们17例无反应病例的队列中，治疗后活检显示，82%的患者其免疫谱与治疗靶点不匹配。其中，41%归因于诊断错误，最常见的是将湿疹误诊为银屑病或反之。另有30%代表了与免疫偏移相关的真正治疗抵抗，这解释了疗效的丧失。在这些病例中，对IL-4R阻断抵抗的特应性皮炎患者表现出从Th2主导向Th1主导的转变，而对IL-17或IL-23抑制剂抵抗的银屑病则发展为I型干扰素主导的谱。
另外12%的无反应对应于反常反应，这是一种独特的免疫偏移形式，即对一个通路的治疗性抑制释放了另一个通路。反常反应通常在临床上被识别，因为尽管初始治疗有效，但它们出现在新的部位。例如，接受IL-17抑制剂治疗的银屑病患者可能出现Th2驱动的湿疹样皮疹，这可能反映了IL-17阻断诱导了TSLP的表达；而特应性皮炎中的IL-4R阻断可能诱导银屑病样Th17活化。类似地，抗TNF治疗可能引发以干扰素主导特征为特点的 paradoxical 银屑病。总的来说，这些发现支持了免疫偏移的概念，即向替代主导模块的转变削弱了治疗效果。
只有17%的无反应皮损与其预期的治疗通路相匹配，表明这些病例的抵抗可能反映了其他非免疫学因素，如药物剂量不足、药代动力学变异或不依从。因此，识别无反应的根本机制对于指导合理的治疗调整至关重要。在诊断错误的情况下，应根据真正的主导免疫谱重新定向治疗。在免疫偏移或反常反应的情况下，从单通路生物制剂转换到靶向经典疾病特征和新出现通路的广谱药物（如靶向Th1、Th2和Th17信号的JAK抑制剂，或主要靶向TH17和I型干扰素信号的TYK2抑制剂）可能更可取。
最后，模块图谱扩展了治疗重定位的机会。在大疱性类天疱疮中识别出Th2主导为成功使用IL-4R抑制剂提供了理论依据，正如最近一项多中心2/3期研究所证明的那样。该数字化平台还揭示了中毒性表皮坏死松解症中存在主导的Th1/Th2和ISG特征，这与之前的蛋白质组学分析一致，并支持其对JAK抑制剂的潜在反应性。类似地，硬斑病显示出主要的Th1反应，进一步支持了JAK抑制的理论基础。相反，Darier病表现出主导的Th17模块，可以用抗IL-23或抗IL-17药物进行靶向治疗。然而，由于潜在的代偿性炎症机制，一些研究报告了对Th17靶向治疗的不同反应。因此，使用数字化平台识别个体患者的主导免疫模块，可能为选择和重定位最合适的靶向治疗提供一个强大的框架。
总结与展望
皮肤病学正在进入一个新时代，疾病的定义正从形态学和组织学转向分子图谱。通过根据主导免疫模块或其组合对炎症性皮肤病进行分类，临床医生可以实现更准确的诊断，改善治疗匹配，监测免疫偏移，并为新的适应症重定位现有疗法。该数字化平台例证了如何将这些见解整合到实践中，将精准医疗带入复杂炎症性皮肤病患者日常护理中。
下一步将是通过大型前瞻性多中心研究验证这种方法，证明分子指导的治疗选择相较于传统方法能实现更优的结局。这种“皮肤病学2.0范式”，由分子谱分析与临床护理的整合所定义，代表了一个根本性的概念转变，将诊断、发病机制和治疗统一在一个精准医学框架内。这一演变有望提供真正个性化的治疗策略，并在未来几年改变炎症性皮肤病的治疗格局。
