《United European Gastroenterology Journal》：A Roadmap for Advancing Women's Health in Disorders of the Gut-Brain Interaction
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本综述系统阐述了肠脑互动障碍（DGBI）在女性健康领域的研究现状与挑战，重点探讨了激素波动（如月经周期、妊娠、绝经）及女性高发共病（如子宫内膜异位症、PCOS、hEDS）对DGBI症状的影响，指出当前临床研究缺乏针对性别差异的治疗策略，并呼吁未来试验应关注激素状态评估、共病纳入及跨学科合作。
1 引言
胃肠道疾病中存在显著的性别差异，这在肠脑互动障碍（DGBI）中尤为突出。女性不仅DGBI患病率更高，其症状负担和生活质量受影响也更严重。这些差异的潜在机制涉及激素影响、解剖因素、性别特异性微生物组改变、心理社会因素、中枢与自主神经通路改变、内脏感知、上皮通透性、免疫调节、炎症以及遗传和表观遗传学等多个方面。尽管机制研究不断深入，但针对女性健康及其与DGBI症状和严重程度交叉点的治疗和结局研究仍然有限，目前尚无性别特异性管理策略的指南。
2 激素状态对女性整个生殖寿命期的影响
女性的激素状态，包括绝经、月经和激素避孕药的使用，对胃肠道症状的病理生理学产生显著影响。然而，临床试验很少按激素状态进行分层，导致基于性别的治疗结局差异推断有限，并限制了为女性在整个生命周期中个性化治疗的可能性。
2.1 月经周期
月经周期的不同阶段与胃肠道症状的波动有关。这主要与性激素和前列腺素水平的变化有关。患有肠易激综合征（IBS）的女性在月经期间表现出更高的内脏敏感性和增加的腹痛和直肠痛。另一项研究发现，与没有IBS的女性相比，患有IBS的女性经前期症状更严重。在功能性消化不良患者中也观察到类似的症状加重关联，与严重痛经相关。
2.2 激素避孕药
激素避孕药的影响主要在IBS患者中进行研究，关于其对胃肠道症状的影响证据不一。一项研究发现，使用激素避孕药的IBS女性报告的腹痛有统计学显著改善。另一项使用罗马III标准的研究发现，使用激素避孕药的IBS-D女性与自然周期的女性相比，IBS症状没有显著差异，但她们确实发现了这些组之间生活质量和细胞因子的显著差异。虽然有证据表明口服避孕药（OCPs）可引起肠道微生物组的改变，但没有一致的证据将OCP使用与IBS症状联系起来。
2.3 妊娠
妊娠期的生理和激素适应导致许多肠脑互动障碍的发生和加重。一个显著的例子是功能性便秘，一项荟萃分析发现妊娠期便秘的患病率为32.4%，这可能与孕酮水平升高有关。大便失禁（虽然比便秘少见）可能因盆底功能障碍和腹内压增加而加剧，尤其是在经产妇女或有产科创伤史的妇女中。IBS症状在妊娠期可能加重，但关于患病率的数据有限。一项英国的研究发现，与没有IBS的女性相比，孕前诊断为IBS的女性流产和异位妊娠的风险增加。另一项最近的加拿大基于索赔数据的研究发现，与非IBS组相比，IBS女性患先兆子痫、深静脉血栓形成和妊娠期糖尿病的风险增加。DGBI（以及一般的胃肠道症状）的管理策略受到安全性数据缺乏和将妊娠患者排除在临床试验之外的限制。
2.4 绝经
绝经与胃肠道生理和症状严重程度的改变有关。激素替代疗法的使用也可能影响DGBI的病理生理学，但由于制剂和使用时间的差异，研究中对此的考虑不一。患有IBS的绝经后女性比绝经前女性报告更严重的症状，尽管流行病学研究表明，包括IBS在内的DGBI在老年人中患病率较低。这可能与绝经后雌激素和孕酮水平下降有关，这些变化与 motility 改变以及免疫细胞活化和炎症标志物增加有关。女性还受到盆底障碍的不同影响。这在绝经后尤其相关，反映了与雌激素相关的神经肌肉控制、结缔组织重塑以及累积的产科和衰老因素的机制变化。一项最近的全球调查研究发现，绝经后女性报告“出口”相关症状的患病率显著更高，包括大便失禁和因便秘更依赖手法辅助。
3 女性特有的共病对重叠性DGBI的影响
有几种在女性中高度流行的共病影响着重叠性DGBI的机制、表现和治疗反应，但在临床实践中仍未得到充分认识，并且很少被纳入试验设计或治疗算法。值得注意的是，研究这种重叠的研究几乎完全从流行病学和治疗角度聚焦于IBS。
3.1 子宫内膜异位症
子宫内膜异位症影响约10%的育龄妇女，并且与许多患者的诊断延迟有关。高达90%的子宫内膜异位症患者有慢性胃肠道症状，包括便秘、腹胀、恶心和腹痛。一项荟萃分析发现，患有子宫内膜异位症的女性患IBS的风险是对照组的3.26倍。研究表明，低FODMAP饮食在同时患有IBS和子宫内膜异位症的女性中比单独患有IBS的女性提供更大的症状缓解，表明该亚组可能代表具有独特治疗意义的表型。
3.2 多囊卵巢综合征（PCOS）
PCOS影响约9.2%的女性，并且与IBS风险增加有关。一项病例对照研究的荟萃分析发现，PCOS患者患IBS的风险显著高于对照组。对PCOS和IBS患者的潜在治疗途径可能探索改善胰岛素抵抗或微生物组，但缺乏人体治疗研究。
3.3 间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）
IBS和IC/BPS经常共同发生，症状重叠显著。一项病例对照研究发现，患有IC/BPS的女性同时携带IBS诊断的几率显著更高。一项队列研究显示，与没有IBS的患者相比，IBS患者在接下来的十年中被诊断为IC/BPS的可能性更大。这可能与盆底功能障碍等常见的解剖学共病有关。一项研究发现，IC/BPS患者也比年龄匹配的对照组报告更多的上消化道症状，包括恶心加重，可能与整体内脏致敏有关。
3.4 伊尔斯-当洛斯综合征（EDS）
过度活动型伊尔斯-当洛斯综合征（hEDS）在女性中明显更普遍。新兴证据表明，hEDS与跨越整个胃肠道的重叠性DGBI之间存在极强的关联。一项对英国680名hEDS女性的研究发现，几乎所有患者（99%）使用罗马IV标准筛查DGBI呈阳性，其中功能性消化不良最常见，其次是IBS。hEDS经常与体位性心动过速综合征和肥大细胞活化综合征共同出现，形成“三联征”，所有这些都可能加重慢性胃肠道症状。使用罗马标准和客观肛门直肠生理测试的研究表明，与没有hEDS的功能性便秘患者相比，hEDS患者慢性便秘、直肠感觉减退和肛门直肠压力 profile 异常的发生率更高。
3.5 心理和进食障碍
许多大规模流行病学研究和荟萃分析表明，患有DGBI的女性比男性有更高的焦虑和抑郁患病率。进食障碍在女性中的发生率远高于男性，并且作为DGBI亚群中性别差异的生物学和心理社会驱动因素双向作用。在进食障碍患者中，IBS的患病率从30.5%到64%不等。在推荐饮食限制之前，应考虑对进食障碍进行常规筛查，特别是在有慢性胃肠道症状的女性患者中。跨学科管理很重要，因为在一些患者中，体重恢复可能会减轻胃肠道症状。
4 DGBI中的性别特异性管理策略和当前临床试验状态
尽管许多流行病学研究描述了与DGBI常见重叠的性别特异性共病的患病率和症状负担，但关于DGBI治疗方法应如何因性别而异仍然缺乏指导。DGBI的治疗研究经常存在队列中男性代表性不足和检验效能低的问题。例如，鲁比前列酮仅被批准用于女性IBS-C患者，因为对男性疗效不足，但研究人群仅包括8%的男性。大多数DGBI领域的临床试验有足够的女性代表性，但不足以检测治疗结局的性别或激素状态差异，并且没有考虑可能影响胃肠道症状严重程度的高度流行共病。过去5年内没有发表针对妊娠或绝经后DGBI女性潜在治疗的临床试验。同样，也没有当代临床试验研究DGBI新批准治疗方法在患有常见性别特异性共病的女性中的有效性。本综述中强调的共病的存在可能会影响指南指导治疗的有效性。
5 改善DGBI女性健康的使命
尽管取得了如NIH的“性别作为生物学变量”政策和《21世纪治愈法案》要求按性别分列报告等进展，但在当前社会政治气候下，进行胃肠道疾病性别研究仍面临挑战。来自专业学会、慈善基金会和行业的持续且有意的支持对于推动可能“有争议”的研究优先事项是必要的。鉴于连接性别特异性共病与DGBI的多种机制途径，需要重新强调与跨学科同事的创新方法。为了推进DGBI女性健康，需要进一步的基于动物和人类的机制研究，以阐明胃肠道生理和症状产生的性别差异，从而指导新临床疗法的发展或已确立疗法的新应用。未来的临床研究应侧重于制定和标准化使用性别特异性规范数据；优先在临床试验中对女性参与者的激素状态进行表型分析；有意纳入基线人口统计学中常见的性别特异性共病，以确定共病是否影响治疗结局；以及胃肠病学家与其他女性健康专业人士（如妇科医生和泌尿妇科医生）合作设计跨学科试验。
