《Cell Metabolism》：Enhanced non-enzymatic H2S generation extends lifespan and healthspan in male mice
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为解决H2S在哺乳动物衰老中的作用机制问题，研究人员开展了关于二烯丙基硫化物(DAS)的研究。他们发现，DAS通过非酶促机制持续产生H2S，在雄性小鼠中显著延长了寿命(中位寿命延长11.4%)，并改善了糖代谢、神经认知和运动功能。该研究揭示了H2S通过调节肝脏脂滴重塑、mTOR信号和蛋白质硫巯基化(Persulfidation)等通路发挥抗衰老作用，为开发基于H2S的衰老干预策略提供了新思路。
论文解读
研究背景：寻找“长寿气体”的钥匙
在探索生命奥秘的征途上，科学家们一直在寻找能够延缓衰老、延长健康寿命的“灵丹妙药”。近年来，一种名为硫化氢(H2S)的气体分子引起了研究人员的极大兴趣。这种气体虽然闻起来像臭鸡蛋，但在人体内却扮演着重要的信号分子角色，被称为“气体递质”。它参与调节抗氧化防御、线粒体能量代谢和细胞信号传导等多种生理过程。
此前的研究发现，一些已知的长寿干预措施，如饮食限制，能够增强内源性H2S的生成。此外，在肥胖和糖尿病患者等病理状态下，血液中的H2S水平往往较低。这些线索都暗示，H2S可能与衰老过程密切相关。然而，一个关键的科学问题悬而未决：在哺乳动物中，人为地增强H2S的生成，是否真的能够延长寿命并改善健康状态？
为了回答这个问题，由Maria Angeles Cáliz-Molina和Alejandro Martín-Montalvo领导的研究团队将目光投向了自然界。他们发现，大蒜中富含的一类天然化合物——二烯丙基硫化物(DAS)，如二烯丙基二硫化物(DAD)和二烯丙基三硫化物(DAT)，能够通过非酶促反应高效地释放H2S。这些化合物是人类日常饮食中常见的成分，安全性较高，是研究H2S生理功能的理想工具。
研究策略：多组学联用揭示生命奥秘
为了全面评估DAS对衰老的影响，研究人员设计了一套严谨而系统的研究方案。他们首先在体外和细胞水平验证了DAS（特别是DAD和DAT）确实能够有效产生H2S，并且这一过程可以被谷胱甘肽(GSH)和肝脏裂解液等生物成分显著增强。
随后，他们开展了核心的动物实验。研究团队给健康的雄性小鼠喂食含有DAS的饲料，并持续观察其整个生命周期。为了深入探究其作用机制，他们还进行了一系列短期干预实验，利用转录组学(RNA-seq)、蛋白质组学(Proteomics)和硫巯基化组学(Persulfidomics)等前沿技术，从基因表达、蛋白质丰度和蛋白质翻译后修饰等多个层面，全面解析了DAS对肝脏这一核心代谢器官的影响。
此外，研究还纳入了人类队列分析，通过检测多病共存患者血浆中的蛋白质硫巯基化水平，探讨了H2S信号与人类健康指标（如肌肉力量、血脂水平）之间的相关性，从而将动物实验的发现与人类生理联系起来。
研究结果：DAS显著延长寿命并改善健康状态
1. DAS延长雄性小鼠寿命并改善健康状态
长期喂食DAS的雄性小鼠，其寿命得到了显著延长。与未处理组相比，DAS处理组小鼠的中位寿命延长了11.4%，从787天延长至877天。更重要的是，DAS不仅延长了寿命，还全面改善了小鼠的健康状态。在生命的不同阶段，DAS处理的小鼠都表现出更强的运动能力（如抓握力、转棒实验）和更优的神经认知功能（如恐惧条件反射、新物体识别和空间记忆）。这些结果表明，DAS能够有效延缓与年龄相关的功能衰退。
2. DAS改善糖代谢和胰岛素敏感性
在代谢方面，DAS展现出了强大的调控能力。无论是喂食标准饮食还是高脂饮食的小鼠，DAS处理都能显著改善其葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，DAS处理的小鼠血糖峰值更低，胰岛素分泌更平稳。在胰岛素耐量试验(ITT)中，DAS处理的小鼠对胰岛素的反应更敏感，血糖清除速度更快。这些效应表明，DAS能够有效预防或改善与衰老相关的代谢紊乱。
3. DAS重塑肝脏脂滴并改善脂质代谢
肝脏是H2S代谢的核心器官。研究人员发现，DAS处理能够深刻改变肝脏的脂质代谢。电子显微镜观察显示，DAS处理显著减小了肝脏细胞中脂滴的平均大小，并增加了脂滴与线粒体之间的空间邻近性。这种“脂滴重塑”通常与更活跃的脂质分解代谢相关。进一步的脂质组学分析证实，DAS处理改变了肝脏脂肪酸的组成，增加了单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸的比例，这一变化与长寿表型相关。
4. DAS调控衰老相关通路并增强蛋白质硫巯基化
多组学分析揭示了DAS发挥作用的分子机制。在转录水平，DAS处理下调了与衰老相关的mTOR信号通路和免疫炎症相关通路。在蛋白质水平，DAS处理增加了与线粒体代谢和抗氧化防御相关的蛋白质表达。最引人注目的是，DAS处理显著增强了肝脏蛋白质的硫巯基化水平。硫巯基化是H2S发挥信号传导作用的关键机制，它通过修饰蛋白质半胱氨酸残基来调节蛋白质功能。DAS处理特异性地增加了参与脂肪酸降解、氨基酸代谢和单碳代谢等关键代谢途径的蛋白质的硫巯基化水平。
5. 人类队列分析：蛋白质硫巯基化与健康指标相关
为了验证动物实验发现的临床相关性，研究人员分析了288名多病共存患者的血浆样本。他们发现，血浆中蛋白质的硫巯基化水平与多项健康指标显著相关。具体来说，更高的蛋白质硫巯基化水平与更强的肌肉力量、更低的甘油三酯水平以及更低的衰弱、抑郁和谵妄发生率相关。这一发现将动物模型中的机制研究延伸到了人类健康，为H2S信号在维持人类健康中的重要作用提供了有力证据。
结论与展望：开启H2S抗衰老新篇章
这项发表在《Cell Metabolism》上的研究，首次在哺乳动物模型中证实，通过膳食补充天然来源的二烯丙基硫化物(DAS)来增强非酶促H2S生成，能够显著延长雄性小鼠的寿命并改善其健康状态。
该研究不仅证明了DAS的延寿效应，更重要的是，通过整合转录组学、蛋白质组学和硫巯基化组学等多组学技术，深入揭示了其背后的分子机制。研究发现，DAS通过重塑肝脏脂滴、抑制mTOR信号通路、减轻炎症反应以及增强关键代谢蛋白的硫巯基化修饰，共同促进了机体的代谢健康和功能维持。
尤为关键的是，研究团队在人类队列中发现，蛋白质硫巯基化水平与肌肉力量、血脂水平等健康指标密切相关，这为H2S信号通路在人类健康衰老中的核心作用提供了直接证据。
这项研究的意义重大。它不仅为理解H2S在衰老过程中的生物学功能提供了新的见解，更重要的是，它揭示了一种通过日常饮食成分（如大蒜）来安全、有效地干预衰老进程的潜在策略。这为开发基于H2S的、旨在促进健康衰老的新型干预措施奠定了坚实的科学基础，也为未来探索人类长寿的奥秘打开了一扇新的大门。
