《Cells》：Glucose Metabolism and Innate Immune Responses in Influenza Virus Infection: Mechanistic Insights and Clinical Perspectives
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本综述系统阐述了流感病毒（Influenza virus）感染期间，宿主细胞（尤其是免疫细胞）发生的葡萄糖代谢重编程（如Warburg效应、PFK1/PFKFB3上调）及其与天然免疫应答（如IFN、TNF-α、TGF-β）的复杂互作。文章指出，mTOR、HIF-1α等关键信号通路是连接代谢与免疫的核心枢纽，靶向这些代谢检查点或激酶（Kinases）有望为流感治疗提供新的免疫治疗策略。
流感病毒与宿主代谢的博弈
流感病毒作为一种高度依赖宿主细胞资源的病原体，其复制过程需要大量的能量和生物合成原料。为了满足这一需求，病毒会主动“劫持”宿主细胞的代谢系统，诱导其发生深刻的代谢重编程。其中，葡萄糖代谢的改变尤为关键，它不仅为病毒复制提供了燃料，也深刻影响着宿主免疫系统的应答能力。这种病毒与宿主在代谢层面的博弈，决定了感染的进程和结局。
流感病毒驱动的免疫细胞代谢重编程
流感病毒感染会触发免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等）发生显著的代谢转变。其中，最典型的特征之一是“Warburg效应”的再现。在正常情况下，细胞通过有氧呼吸（三羧酸循环和氧化磷酸化）高效地产生能量。然而，在流感感染期间，免疫细胞会转而优先进行糖酵解，即使氧气充足，也倾向于将葡萄糖转化为乳酸，而不是进入三羧酸循环。这种看似低效的代谢方式，实际上为快速活化的免疫细胞提供了快速生成ATP和生物合成中间体的能力，是免疫细胞执行功能所必需的。
这种代谢重编程的核心调控者之一是磷酸果糖激酶-1（PFK1），它是糖酵解过程中的限速酶。研究发现，流感病毒感染会上调PFK1的活性，从而加速糖酵解通量。而调控PFK1活性的关键分子是6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶（PFKFB3），它能合成果糖-2,6-双磷酸（Fru-2,6-P2），后者是PFK1最强的变构激活剂。因此，PFKFB3的表达上调是流感感染期间糖酵解增强的重要驱动力。
免疫细胞对代谢信号的适应
免疫细胞并非被动接受代谢改变，它们会通过分泌细胞因子等信号分子来主动适应和调控代谢状态，以执行其抗病毒功能。
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干扰素（IFN）：I型干扰素是抗病毒免疫的核心。它们能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进葡萄糖摄取和糖酵解，从而建立抗病毒状态。同时，干扰素还会破坏三羧酸循环，导致琥珀酸和柠檬酸的积累，进而促进线粒体活性氧（ROS）的产生，诱导受感染细胞凋亡。
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肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：TNF-α能诱导免疫细胞产生ROS和一氧化氮（NO），从而稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）。HIF-1α进入细胞核后，会驱动糖酵解相关基因的表达，进一步强化糖酵解过程。
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转化生长因子-β1（TGF-β1）：TGF-β1信号通路在流感感染中扮演着复杂的角色。在肺上皮细胞中，它可能抑制早期的干扰素应答，从而加重病毒感染。同时，TGF-β1与高糖环境下的乳酸水平升高和PFK活性增强相关，其Smad信号通路可能成为流感感染的一个特异性代谢标志物。
临床视角：高血糖与免疫代谢失调
临床观察发现，糖尿病是流感重症的高危因素。高血糖状态会损害免疫细胞的功能，特别是CD8+T细胞。研究表明，高糖环境会削弱CD8+T细胞在流感刺激下产生TNF-α的能力，这可能是糖尿病患者流感病情更重的原因之一。此外，高糖还会加剧流感病毒对肺上皮-内皮屏障的损伤，促进肺水肿的发生。因此，维持长期血糖控制对于降低流感相关发病率和死亡率至关重要。
靶向代谢检查点的治疗策略
鉴于流感病毒对糖酵解的依赖性，靶向糖酵解通路已成为一种有前景的治疗策略。激酶作为细胞代谢和信号转导的关键调控者，是理想的干预靶点。
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mTOR抑制剂：mTOR信号通路是连接营养信号与细胞代谢、生长的核心。研究发现，使用PI3K/mTOR抑制剂在体外能有效抑制流感病毒的产生，表明靶向该通路具有抗病毒潜力。
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PFKFB3抑制剂：由于PFKFB3在驱动糖酵解中的核心作用，抑制其活性可能是一种更精准的干预手段。在M1型巨噬细胞中，PFKFB3的表达上调是糖酵解增强的关键，而M2型巨噬细胞则主要表达PFKFB1，后者具有更高的双磷酸酶活性，倾向于抑制糖酵解。这种异构体特异性的表达差异，为开发靶向特定免疫细胞亚群的代谢调节剂提供了可能。
未来展望：整合代谢组学与免疫治疗
未来的研究需要更深入地阐明代谢通路、表观遗传调控和转录因子之间的相互作用。通过“训练免疫”的概念，即通过代谢和表观遗传重编程来长期改变免疫细胞的功能，可能为开发更有效的疫苗或治疗策略开辟新途径。同时，开发能够准确模拟人类流感感染的生物模型，对于区分保护性和有害的免疫反应至关重要，这将有助于我们安全地调控免疫应答，最终实现更精准、更有效的流感防治。
