综述：草甘膦作为新兴环境污染物及其对乳腺癌细胞增殖影响：临床前证据的系统文献回顾

《Toxics》：Glyphosate as an Emerging Environmental Pollutant and Its Effects on Breast Cancer Cell Proliferation: A Systematic Literature Review of Preclinical Evidence

本综述系统评价了草甘膦（Glyphosate）及其制剂（GBHs）对乳腺癌细胞增殖的临床前证据。结果表明，草甘膦在ER阳性细胞中通过ERα调控表现弱雌激素活性，而GBHs在非肿瘤细胞中显示更强细胞毒性。研究局限为缺乏体内（in vivo）模型和长期暴露数据，需进一步研究阐明其潜在风险。

　　

摘要

草甘膦类除草剂（GBHs）的广泛使用引发了对其在激素敏感性癌症（如乳腺癌）中潜在作用的担忧。本系统综述旨在评估草甘膦（纯化合物）或草甘膦类除草剂制剂暴露对乳腺癌细胞增殖及相关分子通路影响的临床前证据。通过系统检索多个数据库并遵循PROSPERO注册方案，最终纳入7项体外研究。结果显示，草甘膦暴露通过ERα调控在ER阳性乳腺癌细胞中表现出弱雌激素活性，而GBHs在非肿瘤性细胞中显示出更强的细胞毒性和表观遗传效应。目前缺乏体内乳腺癌模型研究，证据受限于短期体外实验设计和方法学异质性。

1. 引言

草甘膦作为许多除草剂配方（如Roundup^?）的活性成分，是全球使用最广泛的除草剂。1992年至2009年间，其在美国的使用量增加了近16倍，主要得益于抗草甘膦转基因作物的推广。国际卫生机构对其致癌潜力的评估存在分歧，特别是国际癌症研究机构（IARC）于2015年将草甘膦归类为“可能对人类致癌”（2A类）。实验数据表明，草甘膦可模拟雌激素活性、促进雌激素受体（ER）激活，并改变细胞周期调控和增殖相关基因的表达，这引发了人们对其作为ER阳性乳腺癌细胞中潜在内分泌干扰物的担忧。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计

本系统综述按照PRISMA指南进行，旨在通过系统识别临床前数据并结合生物学效应的叙述性综合，评估草甘膦暴露对乳腺癌模型生长和增殖的影响。研究纳入了使用纯草甘膦和GBHs制剂的研究，以确保证据的全面性。

2.2. 搜索策略

检索了PubMed、ScienceDirect、Springer Nature Link和Web of Science等数据库，时间截至2025年11月9日。搜索策略包括与草甘膦、乳腺癌及相关细胞系和临床前模型相关的术语。

2.3. 研究选择

纳入标准包括使用人乳腺癌细胞系（如MCF-7、T47D、MDA-MB-231、MCF-12A、MCF-10A）或相关动物模型的原始研究。排除非原创性出版物、不相关肿瘤类型研究等。由两名评审员独立筛选文献。

2.4. 数据提取

使用标准化表格提取数据，包括研究特征、实验模型、暴露条件、浓度、主要结果等。提取的数据已作为补充材料提供。

2.5. 纳入研究的质量评估

采用定制工具评估研究方法学质量，从研究设计、实施、数据分析和结论四个领域进行评分。得分≥9分的研究被纳入最终分析。

3. 结果

3.1. 研究选择

初检获得699篇文章，去除重复后筛选出666篇。经过标题摘要筛选和全文评估，最终有7项研究符合纳入和质量标准。

3.2. 研究特征

纳入的研究均为体外实验，发表于2013年至2025年间。使用的细胞系包括MCF-7、T47D、MDA-MB-231以及非肿瘤性MCF-12A和MCF-10A。暴露时间从6到72小时不等，草甘膦浓度范围在10^?12到10^?3M之间。主要检测方法包括MTT法、LDH释放、ERE-荧光素酶报告基因实验、RT-qPCR、Western blotting等。没有研究使用体内乳腺癌模型。

3.3. 偏倚风险评估

纳入的研究质量得分在7至10分之间。四项研究获得满分，表明方法学严谨性高。主要局限在于缺乏体内模型，限制了结果向复杂生理系统的外推。

4. 讨论

本综述综合了七项符合条件的体外研究证据，表明草甘膦在ER阳性细胞系中持续表现出雌激素活性。多项研究证实了ERα激活、磷酸化、降解以及转录活性增强，并在10^?6至10^?3M浓度范围内伴随增殖增加。ER阴性的MDA-MB-231细胞在可比暴露条件下未出现增殖反应，强调了草甘膦受体依赖性的内分泌干扰特性。转录组学方法还发现，在环境相关浓度下，与氧化应激、凋亡和染色质重塑相关的基因出现失调。这表明长期低剂量GBH暴露可能通过持续的DNA损伤和表观遗传重塑，使肿瘤性和非肿瘤性细胞易于发生恶性转化。研究存在异质性，包括浓度、暴露时间和方法的差异。完全依赖体外 assays 凸显了对体内模型的需求。另一个重要考量是GBHs中助剂的作用，它们可能独立于活性成分影响毒性。未来研究需要纳入环境相关剂量，并考虑助剂的贡献。尽管证据指出了生物学上合理的机制，但现有数据不足以就现实世界风险得出明确结论。草甘膦和GBH暴露可能汇聚于三个主要细胞轴心：雌激素受体信号传导与增殖、氧化应激与DNA修复受损、表观遗传和转录重塑。这些通路之间的相互作用可能放大致癌信号。

5. 结论

本系统综述表明，草甘膦和草甘膦类除草剂对乳腺癌细胞系，尤其是激素反应性模型，具有可测量的雌激素和细胞毒性效应。证据一致显示在体外条件下雌激素受体通路被激活、参与细胞周期调控和DNA修复的基因被破坏、以及细胞活力和增殖发生改变。然而，这些发现与人类健康的相关性仍不确定。所有可用数据均来自短期细胞模型，缺乏体内或长期暴露研究的支持。细胞系、实验条件和配方类型的差异性进一步强调了需要谨慎外推。总体而言，当前证据体突出了草甘膦可能影响乳腺癌相关通路的生物学上合理的机制，但不足以就实际风险得出明确结论。未来研究应优先考虑标准化方案、动物模型验证、慢性暴露评估以及结合内分泌和表观遗传终点的机制分析。