《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Tirofiban for Preventing Early Neurological Deterioration in Acute Ischemic Stroke Within 48?Hours of Onset: Evidence From a Dual-Method Analysis Using Propensity Score Matching and Multivariable Regression
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本研究通过多中心前瞻性队列设计，结合倾向评分匹配（PSM）与多变量回归双重分析方法证实，对于发病48小时内、无大血管闭塞（LVO）的急性缺血性卒中（AIS）患者，早期静脉应用替罗非班可显著降低早期神经功能恶化（END）发生率（9.6% vs. 18.0%），促进7天/14天神经功能改善（NIHSS评分）及90天良好功能预后（mRS 0-2），且未增加症状性颅内出血（sICH）风险。特别在分支动脉粥样硬化病（BAD）亚组中获益更显著（p=0.041），为拓展替罗非班治疗时间窗提供了高级别循证依据。
引言
急性缺血性卒中（AIS）患者早期神经功能恶化（END）是临床管理中的重大挑战，发生率达26%-43%。尽管再灌注治疗（如血管内治疗和静脉溶栓）是AIS早期最有效的策略，但其应用因治疗时间窗窄、禁忌症多和技术限制而受限。对于不符合再灌注治疗条件的患者，临床指南推荐标准抗血小板治疗（阿司匹林或氯吡格雷），但部分患者仍会发生END。替罗非班作为一种高选择性血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体抑制剂，具有快速起效、半衰期短和可逆抑制血小板聚集的特点。既往研究显示替罗非班在24小时内给药可降低END风险，但其在更宽时间窗内的疗效和安全性需进一步评估。本研究旨在验证替罗非班在发病48小时内对无LVO的AIS患者预防END的有效性及安全性。
方法
本研究为前瞻性、多中心队列研究，纳入中国南方四家卒中中心的AIS患者。入选标准包括：年龄≥18岁、符合AIS诊断标准、发病48小时内、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分4-15分且无LVO证据。排除标准包括：计划接受再灌注治疗、心源性脑栓塞、未控制的高血压、活动性出血性疾病、严重合并症等。患者根据医患共同决策分为静脉替罗非班组（负荷量0.4 μg/kg/min输注30分钟，维持量0.1 μg/kg/min至48小时）和口服抗血小板组（阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg）。主要疗效终点为入院7天内END（NIHSS评分增加≥2分且运动功能至少增加1分）。安全性终点包括90天内症状性颅内出血（sICH）、任何出血事件和卒中复发。采用多变量逻辑回归和PSM（最近邻匹配法，卡钳值0.1）进行双重统计分析。
结果
共筛查1037例患者，最终纳入371例（替罗非班组198例，口服抗血小板组173例）。基线特征显示，替罗非班组患者更年轻、基线NIHSS评分更高（5.77 vs. 5.06）。PSM后成功匹配142对，基线特征均衡（标准化均数差<0.1）。多变量回归分析显示，替罗非班组END发生率显著低于口服抗血小板组（9.6% vs. 18.0%，p=0.038），PSM分析结果一致（10.6% vs. 19.7%，p=0.031）。替罗非班显著改善7天（23% vs. 12%，p=0.022）和14天（45% vs. 27%，p=0.004）神经功能，并提高90天良好功能预后率（mRS 0-2：83% vs. 79%，p=0.027）。安全性方面，两组均无sICH发生，任何出血事件发生率均为3.5%，无显著差异。亚组分析显示，替罗非班对分支动脉粥样硬化病（BAD）患者END预防效果尤为显著（aOR 0.44，95% CI 0.20-0.97，p=0.041）。
讨论
本研究首次在48小时时间窗内验证替罗非班对无LVO的AIS患者的疗效。END总体发生率为13.7%，与既往研究一致。替罗非班通过阻断血小板聚集最终通路，溶解微血栓、抑制新血栓形成，稳定缺血半暗带，可能是其临床获益的机制。值得注意的是，BAD亚组患者占比达55%，替罗非班在该亚组的显著疗效提示其可能针对动脉粥样硬化性病理机制发挥更强作用。安全性方面，与RESCUE BT2研究不同，本研究未发现出血风险增加，可能与纳入患者基线NIHSS评分较低（中位数5分）且排除静脉溶栓患者有关。研究局限性包括非随机设计、样本量有限、未使用高分辨率磁共振血管壁成像确认BAD诊断等，未来需大样本随机对照试验进一步验证。
结论
对于发病48小时内、无LVO的AIS患者，早期静脉应用替罗非班可有效预防END，改善短期和长期神经功能预后，且不增加出血风险。将替罗非班给药时间窗延长至48小时具有可行性，其在BAD亚型中的潜在治疗价值值得进一步探索。
