《Alzheimers & Dementia》：The impact of sex on clinical profiles of patients with behavioral variant frontotemporal dementia
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本文基于美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）大样本数据，深入探讨了性别与诊断（行为变异型额颞叶痴呆，bvFTD/健康对照，HC）的交互作用对bvFTD临床特征的影响。研究发现，男性bvFTD患者表现出超预期的同理心丧失、夜间行为症状和惩罚敏感性增高；而女性患者则在语义流畅性和图片命名（MINT）上表现出更严重的缺陷。本研究强调了将性别这一健康的社会决定因素整合进bvFTD诊断与护理范式的重要性，为理解疾病表现的异质性提供了新视角。
1 引言
额颞叶痴呆（FTD）是65岁以下人群中仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的第二大常见神经退行性疾病。行为变异型FTD（bvFTD）作为FTD最突出的亚型，其临床特征包括行为失控、淡漠、同理心丧失、强迫/持续行为、口欲亢进和执行功能障碍。然而，bvFTD的诊断仍然充满挑战，部分原因在于其症状与精神疾病或其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病或原发性进行性失语）存在重叠。
性别差异可能加剧了bvFTD的诊断挑战。既往研究表明，bvFTD在男性中更为普遍，且疾病表现在男性和女性中可能存在差异。研究这些差异有助于深化对该疾病的理解，并最终减少误诊和延迟诊断。然而，与阿尔茨海默病等痴呆类型相比，针对bvFTD性别差异的研究非常有限。
先前的研究存在两个主要局限性：样本量小，以及未能考虑普通认知未受损老年人群中已存在的认知性别差异。为了克服这些局限，一个有趣的方法不是直接比较男性和女性bvFTD患者，而是研究性别（男/女）与组别（bvFTD/健康对照）之间潜在的交互作用。交互作用的存在将提示行为或认知差异在特定性别中因bvFTD的存在而被放大或削弱。
本研究旨在利用NACC的大量数据集，在大样本bvFTD患者中详细研究临床特征的性别差异。研究目标包括：评估bvFTD核心特征和日常功能中的性别差异；探索神经精神症状中的性别-诊断交互作用；以及调查行为、语言和认知测试中的性别-诊断交互作用。
2 方法
2.1 参与者
bvFTD和健康对照（HC）参与者选自NACC数据库。患者根据bvFTD共识标准进行诊断。研究使用了来自46个阿尔茨海默病研究中心（ADRCs）在2005年9月至2022年12月期间进行的统一数据集（UDS）访视数据。
根据不同的研究目的，筛选了三个独立的样本：
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目的1（bvFTD临床特征）：纳入620名bvFTD参与者（女性245名，男性375名）。
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目的2（神经精神特征）：纳入1029名bvFTD参与者（女性420名，男性609名）和1029名在年龄和性别上匹配的HC参与者。
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目的3（行为/语言/认知测试）：纳入1109名bvFTD参与者（女性429名，男性680名）和1109名在完成测试数量、年龄和性别上匹配的HC参与者。
各组人口统计学和临床特征见表1。值得注意的是，在bvFTD组中，女性在蒙特利尔认知评估（MoCA）上的得分显著低于男性，且临床痴呆评定量表加NACC FTLD模块（CDR plus NACC FTLD）的总分和盒子总和（Sum of Boxes）评分显著高于男性，表明女性患者在某些方面的疾病严重程度更高。
2.2 程序
研究中使用的行为（包括临床特征和神经精神量表，NPI）、认知和语言评估工具均来自UDS第3版和FTLD模块（FTLD-MOD）。
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bvFTD核心特征：由临床医生评定，用于确定bvFTD六大主要症状（行为失控、淡漠、同情心/同理心丧失、强迫/持续行为、口欲亢进、神经心理学执行任务缺陷且情景记忆和视觉空间能力相对保留）的存在。此外，受损的日常功能也被考虑在内。
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神经精神特征：使用神经精神量表问卷（NPI-Q）评估12个神经精神症状域。
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行为、语言和认知测试：选择了一系列测试，包括行为抑制量表（BIS）、社会规范问卷（SNQ-22）、修订版自我监控量表（RSMS）、社会行为观察清单（SBOCL）、多语言命名测试（MINT）、字母流畅性测试、语义流畅性测试等。
2.3 统计分析
所有统计分析均使用R软件进行。
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对于目的1，使用序数逻辑回归控制年龄、教育年限和CDR plus NACC FTLD盒子总和，比较男女bvFTD患者所有临床特征的频率。
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对于目的2，使用逻辑回归模型评估神经精神结果，以诊断（bvFTD vs. HC）、性别（男 vs. 女）及其交互作用（性别×诊断）作为预测因子，同时控制年龄和教育程度。
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对于目的3，使用双向方差分析（ANOVA）比较两组（bvFTD和HC）和两性（男和女）之间的认知、行为和语言数据，同时控制年龄和教育程度，以计算性别-诊断交互作用。
3 结果
3.1 bvFTD核心特征
在bvFTD核心特征方面，仅在同理心丧失方面观察到显著的性别差异（p< 0.01）。男性bvFTD患者（66.1%）比女性患者（57.4%）更频繁地表现出同理心丧失（图1）。在对人口统计学和疾病严重程度变量进行控制后，该效应仍然显著。在其他五个bvFTD核心特征（行为失控、淡漠、强迫行为、口欲亢进、神经心理学缺陷）以及日常功能受损方面，未发现显著的性别差异。
3.2 神经精神症状
在神经精神症状方面，仅在夜间行为中发现显著的性别-诊断交互作用（p< 0.01）。男性bvFTD患者表现出明显更多的夜间行为紊乱（48.7%），而女性bvFTD患者为36.6%；在HC组中未观察到显著的性别差异（HC男性8.9% vs. HC女性11.9%）（图2）。该效应在对疾病严重程度进行控制后仍然显著。在其他11种神经精神症状（妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、欣快、淡漠、脱抑制、易怒、异常运动行为、食欲紊乱）中未发现显著的性别-诊断交互作用。
3.3 行为/语言/认知测试
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行为测试：仅在行为抑制量表（BIS）上发现显著的性别-诊断交互作用（p< 0.05）。在bvFTD和HC组中均观察到显著的性别差异，女性表现出更高的惩罚敏感性。然而，虽然女性中未出现组间差异（HC vs. bvFTD），但男性bvFTD患者表现出比HC男性更高的惩罚敏感性水平（图3，表2）。
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语言测试：语义流畅性（p< 0.001）和多语言命名测试（MINT）（p< 0.001）显示出显著的交互效应。在语义流畅性上，HC女性的表现优于HC男性；然而，这种优势在bvFTD组中消失，男性和女性表现水平相当，均显著差于HC。在MINT上，HC组中未观察到显著的性别差异，但在bvFTD中出现了明显的性别效应：女性表现低于男性，两组均低于HC（图3，表2）。
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认知测试：在连线测试B部分（TMT Part B）和Craft故事延迟回忆（Craft Story Recall [Delayed]）中发现了显著的性别-诊断交互作用，但在控制年龄、教育程度和疾病严重程度后的事后检验中不显著。
3.4 事后分析
针对同理心、夜间行为、惩罚敏感性和认知储备进行了深入的事后分析。
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同理心：对RSMS量表的项目分析发现，在“当投射的形象不起作用时能够改变”和“通常能察觉别人在说谎”两个项目上存在显著的性别-诊断交互作用，结果支持男性bvFTD患者存在低于预期的共情技能。
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夜间行为：分析表明，夜间行为问题与失眠/睡眠不足有关，但睡眠障碍与性别之间没有交互作用。
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惩罚敏感性：对BIS的项目分析发现，在“批评或责骂伤害很大”项目上存在显著的性别-诊断交互作用。HC女性比HC男性对批评更敏感，而bvFTD患者中无性别差异；男性bvFTD患者比HC男性敏感度显著更高。
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认知储备：以教育年限为指标的认知储备，并未调节在同理心丧失、夜间行为、BIS、语义流畅性和MINT中观察到的与性别相关的差异。
4 讨论
本研究利用NACC的大样本数据集，调查了性别与组别（bvFTD/HC）在bvFTD核心特征、神经精神症状以及行为/语言/认知表现中的交互作用，并考虑了普通人群中已存在的性别差异。主要发现包括：男性bvFTD患者表现出超预期的同理心丧失、夜间行为症状和惩罚敏感性增高；而女性患者则在语义流畅性和图片命名上表现出更严重的缺陷。
关于同理心丧失的性别差异，可能原因包括女性可能存在更高的“社会情感储备”，共情缺陷的表现形式存在性别差异，或与女性照料者报告偏倚有关。夜间行为紊乱在男性bvFTD中更常见，这与阿尔茨海默病中女性更常见的模式相反，可能间接提示女性存在更高的脑储备。男性bvFTD对惩罚（尤其是批评）的敏感性增高，反映了社会评价过程改变可能使批评对男性患者尤为突出。女性在语言任务（语义流畅性、命名）上缺陷更明显，可能与女性在语言功能上的基线优势以及潜在的脑网络组织性别差异有关。
本研究的优势包括大样本、详细的临床评估、对疾病严重程度和健康人群中基线性别差异的严格控制。局限性包括：NACC数据未区分生理性别和社会性别，样本以白人为主限制了普适性，以及bvFTD组内存在基线疾病严重程度差异（尽管已统计控制）。
总之，本研究强调了性别对bvFTD临床特征的显著影响，独立于年龄、教育、疾病严重程度和普通人群中观察到的基线性别差异。这些发现对诊断和个性化护理具有重要意义。临床医生应意识到性别如何影响症状表现，并关注临床评估中潜在的性别相关偏倚。理解这些动态对于减少诊断错误、改善早期检测以及为不同性别患者量身定制治疗和管理策略至关重要。未来的研究应进一步调查其他社会决定因素（如教育、职业、语言、种族/民族）如何与性别相互作用，共同塑造bvFTD的症状表现。
