《Alzheimers & Dementia》：Sleep duration promotes resistance and resilience to tau in older women at risk for Alzheimer's disease
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本研究首次在阿尔茨海默病（AD）高危老年女性群体中，通过腕动仪客观监测睡眠时长、tau正电子发射断层扫描（18F-MK6240 PET）成像及记忆复合评分，系统探讨了睡眠在AD“抵抗性”（减弱载脂蛋白E ε4（APOEε4）遗传风险与tau沉积关联）和“恢复力”（缓冲tau病理对记忆功能的负面影响）双重路径中的作用。结果揭示，较长夜间睡眠时长能显著削弱APOEε4携带状态与Braak各阶段脑区tau沉积的正向关联，并有效缓解tau负担对记忆表现的损害。该研究为睡眠作为可干预行为因素延缓AD病理进程提供了新证据，尤其凸显了其对高危女性的重要保护意义。
睡眠时长促进高危老年女性对tau蛋白的抵抗性与恢复力
1 背景
阿尔茨海默病（AD）的“抵抗性”和“恢复力”双重框架为理解生活方式因素（如睡眠、体力活动、饮食）如何修饰疾病进程提供了有用的视角。抵抗性反映了尽管存在风险因素（如遗传易感性）仍能避免或延缓AD神经病理发生的能力，而恢复力则反映了尽管存在AD病理仍能保持认知功能。本质上，抵抗性在上游起作用，减少或延迟神经病理发生，而恢复力在下游运作，缓冲其临床影响。
促进抵抗性的生活方式因素（如健康睡眠）可能减弱载脂蛋白E ε4（APOEε4）携带状态——晚发性AD最强的遗传风险因素——的影响。提出的机制包括有效的蛋白质和代谢废物清除、降低血脑屏障通透性、毒素暴露、神经炎症和氧化应激。在啮齿类动物中，与清醒状态相比，睡眠导致脑脊液和间质液之间的对流流动增加两倍，从而增加了β淀粉样蛋白（Aβ）的清除率。相比之下，支持恢复力的行为通过生长因子合成、更强的突触和轴突完整性、代偿性神经网络激活以及增加的葡萄糖代谢，来减弱AD神经病理对认知的负面影响。实验和神经影像学证据表明，睡眠调节突触强度和可塑性，加强网络级记忆巩固，并增加皮层代谢活动，从而赋予恢复力。
女性患AD的可能性几乎是男性的两倍。除了寿命差异外，一些女性特异性因素导致了这种差异，包括妊娠期高血压疾病、与绝经相关的大脑结构和功能变化、表观遗传变化和X染色体不稳定性。特别是tau病理似乎与女性不成比例的风险密切相关。与Aβ不同（Aβ是临床进展所必需但非充分条件），tau负担显示出与神经变性和认知衰退更密切的空间和时间对应关系。重要的是，老年女性在AD特异性脑区表现出更大的tau积累——无论是在疾病的临床前阶段还是有症状阶段，并且在考虑了Aβ水平之后——表明对tau相关神经变性存在性别特异性脆弱性。APOEε4携带状态也显示出与女性正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液中tau信号的关联强于男性，加剧了这种tau积累和AD发病率的差异。最后，生活方式风险因素（如久坐行为）可能给女性带来更大的AD风险。
睡眠是老年女性中一个特别相关的、可改变的风险因素，她们在绝经后失眠率高于同龄男性。大多数老年女性每晚睡眠时间少于7小时，这是美国国家睡眠基金会等主要健康组织为获得最佳健康结果所推荐的时间。大量针对认知受损和未受损老年人的研究表明，睡眠健康与AD生物标志物以及记忆衰退（AD的标志性临床表现）之间存在双向关系。然而，很少有人通过抵抗性和恢复力的双重视角来研究睡眠。
与抵抗性路径一致，睡眠质量的动仪标记物调节了APOEε4状态与Aβ PET和死后神经原纤维缠结密度之间的关系，较高质量的睡眠减弱了遗传风险效应。支持恢复力路径，Wilckens及其同事表明，较长的动仪睡眠时长和较高质量的睡眠调节了Aβ PET对记忆的负面影响。类似地，最近的一项多导睡眠图研究显示，睡眠期间较大的慢波活动缓冲了Aβ PET阳性与记忆之间的关联。
据我们所知，尚无研究专门探讨睡眠是否在老年女性——一个AD风险升高且对生活方式风险因素更敏感的群体——中同时支持抵抗性和恢复力。本研究的目的是确定客观睡眠时长是否促进AD高危老年女性对tau沉积的抵抗性和恢复力。与抵抗性路径一致，我们假设较长的睡眠时长会减弱APOEε4状态与AD相关脑区较高tau PET信号之间的关系。与恢复力路径一致，我们预计较长的睡眠时长会减弱较高的tau PET信号与较差的记忆表现之间的关系。
2 方法
2.1 参与者和设计
本研究纳入了45名功能完整、年龄在65岁及以上（平均年龄72.9岁，标准差4.3，范围：65.9至81.9）、AD风险升高的老年女性，作为她们参与“女性：炎症与Tau研究”（主要研究者：Sarah J. Banks, Erin E. Sundermann）的一部分，该研究是加州大学圣地亚哥分校（UCSD）一项正在进行的纵向队列研究，旨在招募AD风险升高的老年女性。本研究的参与者代表初始队列。详细的人口统计学特征见表1。研究筛查包括基于电话的蒙特利尔认知评估（T-MoCA）的管理以及通过Diagnomics公司使用Infinium Global Screening Array版本2.2和3.0对唾液样本进行基因分型。所有参与者根据自我报告的出生时性别认定为女性，英语流利，并且基于T-MoCA得分在13至20分范围内和/或具有≥50%的AD多基因风险评分（PHS）和/或自我报告的痴呆家族史，被认为是AD高风险人群。排除标准包括正式诊断为痴呆和/或神经退行性疾病、重大医学疾病、严重精神疾病、活性物质依赖、积极参与研究性药物试验、磁共振成像（MRI）禁忌症以及特定药物包括中枢神经系统药物（如精神抑制药、抗惊厥药）和强效抗炎药物（如氢化可的松、甲氨蝶呤）。
本研究需要三次实验室访问。第一次访问期间，向参与者提供动仪监测设备（Philips Respironics公司的Actiwatch Spectrum PRO），要求连续佩戴在非优势手腕上长达2周。在此期间，参与者还完成每日睡眠日记以记录睡眠习惯（例如，上床时间、入睡时间、最终觉醒时间）。睡眠研究期结束后，参与者返回进行第二次研究访问。第二次访问期间，参与者归还Actiwatch用于数据下载，完成认知测试电池，并接受脑部MRI。然后参与者返回进行第三次访问以完成tau PET。每位参与者的所有研究访问均在一个月内完成。所有参与者均提供知情同意书，并因其参与而获得经济补偿。加州大学圣地亚哥分校的机构审查委员会批准了研究方案。
2.2 动仪检查
动仪数据通过连续佩戴在非优势手腕上的Actiwatch Spectrum PRO（Philips Respironics）以30秒时段记录。使用Actiware版本6.3.0（Philips Respironics）提取动仪数据。根据Actiware评分算法的默认中等敏感度活动计数阈值（即40）预设，将各个时段评分为睡眠或清醒。在此预设下，睡眠开始和结束分别定义为连续10分钟被评分为睡眠和连续10分钟被评分为清醒——这种方法与多导睡眠图相比，被证明是可靠有效的睡眠开始检测方法。研究团队的一名训练有素的成员目视检查动仪和睡眠日记得出的睡眠和觉醒时间测量值之间的一致性，并根据需要在动仪输出中进行修正。休息间隔的可靠性由（1）活动水平变化，（2）光照变化，和（3）通过睡眠日记的自我报告的一致性决定。当这三个因素不一致时（例如，当活动计数降至零而环境光仍然明亮，或当高活动在深夜黑暗中持续时），使用睡眠日记协助确定休息间隔的开始和结束时间。这种方法用于最小化测量误差并纠正诸如睡前使用电子产品等行为，动仪设备有时会将这些行为识别为试图睡眠时的躁动甚至睡眠本身。
每位参与者每晚的睡眠时长定义为睡眠开始和睡眠结束之间的总睡眠时间（TST）（即评分为睡眠的总时间，以分钟计）。计算每位参与者睡眠研究期间的平均TST。根据Aili等人的建议，分析需要至少连续三晚的动仪数据，以获得可靠的客观TST平均估计值。任何与参与者主要夜间休息间隔分开的孤立休息间隔根据上述相同程序编码为小睡。白天小睡频率（即每周小睡次数）作为协变量纳入，以分离夜间睡眠的影响，因为小睡可能反映了对次优夜间睡眠的代偿行为，并且不等于夜间恢复过程。
2.3 认知
参与者完成了全面的神经心理学测试电池，并根据Jak/Bondi精算神经心理学标准分类为认知未受损或患有轻度认知障碍。对于当前分析，我们特别关注记忆表现，因为其在AD中的相关性，并且我们使用了一个代理指标来衡量病前智力功能和教育质量（即广泛成就测验第四版单词阅读子测验的总原始分数）作为协变量。具体而言，与受教育年限相比，WRAT-WR能更好地捕捉教育质量，后者没有考虑与社会文化因素和/或结构性不平等相关的教育质量变异性。
我们使用了三个记忆测试。韦氏记忆量表修订版的逻辑记忆子测验和雷伊听觉言语学习测验用于测量言语情景记忆；非言语记忆使用简易视觉空间记忆测验修订版的表格2进行评估。每个测试的延迟回忆原始分数使用样本的均值和标准差转换为z分数；然后将三个得到的z分数对每位参与者进行平均，以计算分析用的复合记忆分数。
2.4 神经影像
2.4.1 脑部MRI
MRI扫描在3.0T GE 750扫描仪上获取（即遵循阿尔茨海默病神经影像倡议MRI协议）IR-FSPGR（TI = 400 ms, FA = 11°）在加州大学圣地亚哥分校Altman临床转化研究所进行。T1加权扫描图像使用FreeSurfer（版本7.1.1）处理，以使用Desikan-Killiany图谱推导感兴趣区域（ROI）的体积测量。由训练有素的工作人员完成分割区域的视觉检查和手动编辑。
2.4.2 Tau PET成像
使用18F-MK6240评估tau沉积的PET在加州质子癌症治疗中心（圣地亚哥，加利福尼亚州，美国）的GE Discovery 610 PET/CT扫描仪上进行。参与者注射了5.0 mCi ± 10%（5.0 mCi = 185 MBq）的18F-MK6240示踪剂剂量。图像采集在注射后80分钟开始，在扫描仪中总共30分钟内收集六个5分钟帧。使用SPM12进行平滑、帧间重新对准以及四维tau PET与T1加权MRI的配准。然后将前四个帧（即从注射后80分钟开始）相加以生成标准摄取值比（SUVRs），以侵蚀的小脑灰质作为参考区域。侵蚀的小脑来自自动解剖标记图谱，tau PET处理遵循Betthauser及其同事描述的方法。由于tau沉积遵循可预测的Braak分期时间模式，tau PET体积加权复合SUVRs在Braak分期分组I/II（即内嗅皮层和海马）、III/IV（即边缘区域）和V/VI（即新皮层）中计算，以及一个包括杏仁核、内嗅皮层、梭状回以及下部和内侧颞叶皮层的时间元ROI，以确定tau PET阳性率（即SUVR阈值为1.24）。
2.5 统计分析
所有数据使用IBM SPSS Statistics for Macintosh版本30.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行分析。为了确定睡眠时长是否调节APOEε4携带状态对tau沉积的影响，我们运行了一系列三个分层回归模型，从每个Braak分期分组预测tau PET信号复合值。自变量包括APOEε4携带状态、TST和两个协变量（即年龄和每周小睡次数）在第1步输入，以及一个APOEε4携带状态与TST的交互项在第2步输入。在分析和计算其交互项之前，对APOEε4携带状态和TST进行均值中心化，以减少多重共线性并便于解释交互效应。为了评估睡眠时长对tau沉积与记忆功能之间关系的调节作用，我们运行了另外三个分层回归模型预测记忆复合分数表现。自变量包括tau PET信号（即每个Braak分期分组每个模型）、TST和四个协变量（即年龄、每周小睡次数、APOEε4携带状态和WRAT4-WR）在第1步输入，以及一个tau PET信号（即每个Braak分期分组每个模型）与TST的交互项在第2步输入。在分析和计算其交互项之前，对tau PET变量和TST进行均值中心化。通过简单斜率分析探查交互作用。对于每个交互模型，此过程涉及计算自变量对因变量在调节变量（即TST）的-1 SD（即“低”）和+1 SD（即“高”）值处的条件效应。
对于所有回归模型，我们使用标准诊断指标检查了潜在的影响案例，包括Cook距离、杠杆（hat值）、学生化残差和beta差异（DFBETAS）。识别潜在影响观察值的阈值基于常规指南（即Cook距离 > 4/N；杠杆 > 2(k+1)/N；|学生化残差| > 3；|DFBETAS| > 2/√N）。仅在每个交互模型的多个诊断中被标记的观察值才被考虑进行敏感性分析。随后重新估计相应的交互模型，排除这些参与者，以确认主要结果不是由个别观察值驱动的。
3 结果
样本人口统计学和所有感兴趣研究变量的描述性统计见表1。简而言之，总体样本平均年龄72.9岁（标准差=4.3；范围=65.9至81.9），平均受教育年限16.2年（标准差=1.8；范围=11至20）。大多数样本（86.7%；n= 39）认定为非拉丁裔白人；6.7%（n= 3）认定为拉丁裔（任何种族），4.4%（n= 2）认定为非拉丁裔亚裔，2.2%（n= 1）认定为非拉丁裔、两个或更多种族。由于我们的纳入/排除标准旨在产生一个AD风险升高的老年女性富集样本，大约一半的样本（48.9%；n= 22）携带至少一个APOEε4等位基因。略超过四分之一的样本（28.9%；n= 13）被分类为患有轻度认知障碍，22.2%（n= 10）tau PET阳性。与非携带者相比，APOEε4携带者具有更高的PHS（p< 0.001）以及更高的tau PET阳性率和更大的Braak I/II和III/IV区域tau PET信号（ps < 0.05）。APOEε4携带状态在任何其他人口统计学或感兴趣的研究变量上没有显著组间差异（ps > 0.05）。
在每个Braak分期分组上，APOEε4携带状态与TST对tau PET信号存在显著的交互作用（表2）。具体而言，APOEε4携带状态与TST交互预测Braak I/II（β= -0.37, p= 0.020）、Braak III/IV（β= -0.36, p= 0.027）和Braak V/VI（β= -0.35, p= 0.035）区域的tau PET信号。与显著的交互效应一致，简单斜率分析显示，
