《Alzheimers & Dementia》：Structural similarity networks reveal brain vulnerability in dementia
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本文创新性地将多变量形态测量相似性网络（MIND）与分层贝叶斯规范建模相结合，构建了个体化脑结构变异图谱。研究证实，负向偏离（Z < -1.96）可有效区分阿尔茨海默病（AD）临床分期，并与载脂蛋白E ε4纯合子基因型（APOE ε4）及尸检神经病理严重度（p=0.032）显著相关。该多变量网络方法为痴呆症的精准诊断和生物学机制解析提供了新范式。
研究方法与参与者特征
本研究采用英国生物样本库（UK Biobank）35,133名健康参与者的T1加权磁共振成像（MRI）数据，构建基于形态测量逆发散（MIND）网络的规范模型。MIND网络通过计算皮质区域间多变量形态特征（包括皮质厚度、曲率、沟深、表面积和灰质体积）的对称Kullback-Leibler散度，量化区域间结构相似性。随后将模型应用于美国阿尔茨海默病协调中心（NACC）队列（3,567人），包括认知正常者（NC）、轻度认知障碍（MCI）稳定型/进展型及AD患者。所有MRI数据均经过FreeSurfer预处理，并通过欧拉指数和颅内体积（eTIV）进行质控。
规范模型建立与个体化偏差量化
采用分层贝叶斯回归（HBR）模型，以年龄和性别为固定效应，扫描站点为随机效应，建立360个皮质区域的MIND加权度 normative轨迹。通过自适应迁移学习将模型校准至NACC临床数据集。定义极端偏差为Z值超越±1.96（p<0.05）的脑区，分别计算正负偏差数量作为个体脑异常负荷指标。敏感性分析比较了MIND与单变量指标（皮质厚度CT、灰质体积GM）的效能。
临床分期与遗传风险分层
结果显示，负偏差数量在临床分组间存在显著差异（F=24.39, p<0.001）：AD患者负偏差最多，显著高于MCI进展型（p=0.001）及稳定型（p<0.001）。正偏差则无组间差异（p=0.62）。空间分析发现AD患者的负偏差集中在默认模式网络、背侧注意网络等高级认知功能区，而正偏差多见于初级视觉皮层。
APOE基因分析揭示性别特异性效应：ε4纯合子女性携带者呈现显著更高的负偏差数量（β=7.48, p<0.001），而男性此效应减弱（β=0.44）。ε2携带者则显示更多正偏差（β=4.76, p=0.016），提示其潜在神经保护作用。模型比较表明MIND在检测遗传关联方面优于单变量指标。
神经生物学解码与病理关联
空间共定位分析显示，AD患者的负偏差区域与5-羟色胺2a受体（5-HT2a）、γ-氨基丁酸A受体（GABAA）及代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）等神经递质受体高密度区重叠。尸检病理验证（n=240）表明，负偏差数量与AD神经病理改变（ABC）评分呈正相关（OR=1.96, p=0.032），且存在年龄交互作用。生存分析中，负偏差数量与死亡率无显著关联，但年龄和男性性别是AD患者死亡风险因素。
方法学比较与临床意义
与单变量指标相比，MIND网络在区分MCI进展型与认知正常者方面更具敏感性（Δ=2.28, p=0.049），且能捕获更显著的APOE ε4性别交互效应。网络水平分析提示，负偏差在酵母七网络中的分布具有功能系统特异性，默认模式网络和前沿顶叶网络受累最为显著。
研究局限性包括横断面设计无法追踪偏差动态演变，以及队列主要源于欧洲裔人群。未来工作需拓展至多模态MRI特征和亚皮质结构，并在低场强MRI场景下验证模型普适性。
结论与展望
本研究建立的MIND规范建模框架，首次在群体水平实现AD个体化脑结构变异图谱的精准绘制。通过关联遗传风险、神经病理与神经化学梯度，证实多变量结构相似性网络可作为揭示痴呆症生物学机制的有力工具。该个体化偏差量化方法为痴呆症的早期干预、患者分层及预后评估提供了新的影像学生物标志物。
