《Alzheimers & Dementia》：ABBV-552 in patients with mild Alzheimer's disease: a randomized phase IIb trial
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本IIb期概念验证研究评估了SV2A阳性调节剂ABBV-552在轻度阿尔茨海默病（AD）患者中的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，ABBV-552（1、5、15 mg）在12周时未能显著改善主要终点ADAS-Cog 14评分。尽管药物耐受性良好，但该研究未达到预设的疗效目标，提示该靶点或剂量方案在AD治疗中可能面临挑战。
文章内容归纳总结
1 背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白病理。目前，针对AD的疾病修饰疗法（Disease-modifying treatments, DMTs）虽然能够延缓疾病进展，但无法改善症状，因此开发更有效的对症治疗药物至关重要。
突触囊泡糖蛋白2A（Synaptic vesicle glycoprotein 2A, SV2A）是一种在神经元突触前囊泡中普遍表达的整合膜蛋白，通过调节钙离子触发的囊泡融合来调控神经递质的释放。在AD等认知障碍相关的中枢神经系统疾病中，SV2A密度会降低，这使其成为一个有前景的治疗靶点。
ABBV-552是一种口服生物可利用的小分子SV2A阳性调节剂，对SV2A具有高亲和力。临床前研究表明，ABBV-552在认知动物模型中显示出促认知活性。其药代动力学特征支持每日一次给药，在1至15 mg的剂量范围内，预计SV2A受体占有率可达35%至80%。
本研究旨在评估ABBV-552在临床诊断为轻度AD患者中的安全性和有效性，主要假设是至少一个剂量的ABBV-552在改善认知功能方面优于安慰剂。
2 方法
2.1 研究设计
这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的IIb期概念验证和剂量探索研究。研究纳入了年龄在50至90岁之间、根据2011年NIA-AA标准诊断为很可能AD、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分为20至26分、临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating Scale, CDR）总体评分为0.5至1.0分的患者。
2.2 干预与分组
符合条件的受试者被按1:1:1:1的比例随机分配至安慰剂组或ABBV-552（1 mg、5 mg或15 mg）组，每日一次口服给药。研究包括30天的筛选期、12周的双盲治疗期和30天的安全性随访期。
2.3 主要终点与次要终点
主要疗效终点是第12周时14项阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog 14）评分相对于基线的变化。次要终点包括临床痴呆评定量表-总分（Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes, CDR-SB）、神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory, NPI）、MMSE总分、Cogstate计算机化成套测验（Cogstate Computerized Battery, CCB）评分以及阿尔茨海默病综合评分（Alzheimer's Disease Composite Score, ADCOMS）。
2.4 统计分析
主要分析采用改良意向性治疗（modified intent-to-treat, mITT）人群，该人群包括所有接受至少一剂研究药物且至少有一次基线后ADAS-Cog 14评分的受试者。主要终点采用混合效应模型重复测量（Mixed-effect model with repeated measures, MMRM）进行分析。
3 结果
3.1 受试者特征与处置
研究共筛选了879名受试者，最终263名受试者被随机分组。其中262名受试者接受了至少一剂研究药物，245名（93.2%）完成了研究。各治疗组的人口统计学和基线疾病特征基本平衡。
3.2 疗效结果
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主要终点（ADAS-Cog 14）：在mITT人群中，与安慰剂相比，ABBV-552各剂量组在12周时ADAS-Cog 14总分的变化均无统计学意义。ABBV-552 1 mg、5 mg和15 mg组与安慰剂组的最小二乘（Least-squares, LS）均值差（95%置信区间）分别为-0.02（-1.87, 1.83）、-0.42（-2.25, 1.42）和0.25（-1.58, 2.08），名义p值均大于0.05。
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次要终点：
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CDR-SB：在12周时，ABBV-552 5 mg组与安慰剂组相比，CDR-SB评分的LS均值差为-0.42（95% CI: -0.84, 0.00），名义p值为0.0518，未达到统计学显著性。
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Cogstate计算机化成套测验（CCB）：在CCB的全球综合评分（Global Composite Score）中，ABBV-552 1 mg组与安慰剂组相比显示出统计学差异（LS均值差 -0.19, 95% CI: -0.36, -0.01, p=0.0399），但该差异未经过多重性校正，且其他剂量组未见类似趋势。
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其他终点：在NPI、MMSE和ADCOMS等其他次要终点上，各ABBV-552治疗组与安慰剂组之间均未观察到有意义的治疗差异。
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药代动力学/暴露-反应分析：暴露-反应分析显示，ABBV-552的平均血浆浓度与12周时的ADAS-Cog 14总分或CDR-SB评分之间无显著关联。
3.3 安全性结果
ABBV-552总体耐受性良好，未发现新的安全性问题。ABBV-552组和安慰剂组治疗期间出现的不良事件（Treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率分别为48.5%和42.4%。大多数不良事件为轻度或中度。ABBV-552组最常见的TEAEs是头晕（7.1%）和疲劳（6.1%）。ABBV-552组有3名（1.5%）受试者因不良事件导致研究治疗中断，安慰剂组为0。ABBV-552组报告了1例死亡（交通事故），研究者认为与研究药物相关，但申办方评估认为不太可能相关。
4 讨论
在这项针对轻度AD患者的IIb期试验中，ABBV-552在主要临床终点（12周时ADAS-Cog 14评分的变化）上未显示出与安慰剂有意义的差异。敏感性分析和探索性临床终点的结果与主要临床终点的结果一致。暴露-反应分析也支持了主要分析的结果。
研究失败的原因可能包括：AD临床表现和神经病理特征的异质性导致基线变异较大，可能掩盖了治疗带来的细微变化；研究中观察到的安慰剂效应可能影响了疗效的检测；12周的研究周期可能不足以可靠地识别ABBV-552带来的治疗获益；此外，研究中约一半的受试者淀粉样蛋白概率评分2（Amyloid Probability Score 2, APS2）为阴性，表明其可能没有AD病理，这也可能限制了在AD患者中检测治疗变化的能力。
ABBV-552的耐受性良好，短期的研究周期和良好的耐受性共同导致了较低的停药率（6.5%）。其安全性特征与早期在健康志愿者中的研究结果一致。
5 结论
尽管ABBV-552在轻度AD受试者中总体安全且耐受性良好，但ABBV-552 1、5或15 mg在治疗轻度AD方面未显示出优于安慰剂的有意义改善，主要疗效终点ADAS-Cog 14在12周时未达到预设的2至3分的改善目标。暴露-反应分析也证实了主要分析的结果。虽然ABBV-552在安全性方面显示出前景，但仍需进一步研究以探索其改善认知功能的潜力。
