《Traffic》：Unraveling Lysosomal Exocytosis: From Molecular Mechanisms to Physiological Functions
2 溶酶体胞吐的分子机制
2.1 溶酶体生物合成
溶酶体生物合成是形成具有胞吐功能溶酶体的关键过程，它整合了生物合成、重塑和转录调控，以确保溶酶体具备胞外释放的能力。在生物合成过程中，溶酶体水解酶在内质网（ER）中合成，并在高尔基体中通过甘露糖-6-磷酸（M6P）标记进行修饰，随后主要通过M6P受体（M6PR）依赖的网格蛋白包被囊泡运输至内体/溶酶体。然而，一部分溶酶体蛋白采用M6P非依赖性靶向机制。例如，β-葡萄糖脑苷脂酶（GBA）由受体LIMP-2特异性转运，而酸性鞘磷脂酶（ASM）和prosaposin（PSAP）则利用sortilin等替代受体进行溶酶体递送。相比之下，整合性溶酶体膜蛋白（如LAMP-1、LAMP-2和LIMP-2本身）依赖于胞质域分选信号进行准确运输。这些信号包括双亮氨酸基序（[DE]XXXL[LI]）和酪氨酸基序（YXX?，其中?是庞大的疏水残基），它们介导与网格蛋白衔接子（如GGAs）和特定衔接蛋白复合体（AP-1、AP-3、AP-4）的相互作用，确保精确的细胞器靶向。此外，整合膜蛋白也可以通过绕过内体的直接途径（如“LAMP载体”途径）到达溶酶体。该途径需要独特的分子机制，包括Rab GTPases（如Rab7、Rab2和Rab9）、特异性栓系因子（同型融合和蛋白分选，HOPS）和SNAREs（如syntaxin-7/8、VAMP7/8），所有这些都由磷酸肌醇脂质信号协调，以确保准确的递送和溶酶体功能的保存。
同时，溶酶体重塑通过管状化和裂变从降解的细胞器（如自噬溶酶体）中再生。PtdIns(4,5)P2招募网格蛋白-AP2/AP4复合体用于出芽，KIF5B驱动蛋白延伸管状结构，而RAB7激活的裂变因子（如MROH1/HPO-27）执行裂变，维持溶酶体库的稳态。至关重要的是，TFEB/TFE3/MITF的转录控制通过灭活mTOR来响应应激源（如营养剥夺或损伤），触发核转位，在核内它们结合CLEAR（协调溶酶体表达和调控）元件并上调溶酶体基因，包括对胞吐至关重要的Ca2+通道TRPML1，而激酶（ERK、GSK3）和磷酸酶（钙调磷酸酶）则精细调节它们的活性。总的来说，这些机制为溶酶体配备了必要的膜蛋白、水解酶和Ca2+信号传导机制，使其能够发挥胞吐依赖性作用，如质膜修复、细胞外基质重塑和有毒聚集体清除。
2.2 溶酶体运动与定位
溶酶体的运动和定位由微管依赖性和肌动蛋白依赖性运输机制介导。驱动蛋白马达，特别是来自Kinesin-1、Kinesin-2和Kinesin-3家族的成员，参与溶酶体沿微管的顺向运输。Kinesin-1（KIF5）是溶酶体运输中研究最深入的驱动蛋白，它与溶酶体衔接蛋白（如BORC-Arl8-SKIP和Rab7-FYCO1）相互作用。相比之下，动力蛋白介导溶酶体沿微管的逆向运输，该过程由衔接蛋白（如Rab7-RILP、TMEM55B-JIP3/4和TRPML1-ALG2）调节。
溶酶体的肌动蛋白依赖性运输由肌球蛋白马达促进，特别是MyoVa，它被Rab GTPases（Rab3、Rab11、Rab27）及其效应子招募到溶酶体上。MyoVa与顶端膜处formin产生的F-肌动蛋白相互作用，促进质膜附近的短程溶酶体运输。
Rab GTPases，如Rab7，是溶酶体运输的关键调节因子，在介导晚期内体/多泡体（LE/MVBs）与溶酶体的融合中发挥关键作用。Rab7由GEF（鸟嘌呤核苷酸交换因子）蛋白Mon1-Ccz1复合体激活，并被GAPs（GTPase激活蛋白，包括TBC1D5和Armus）灭活。效应子如RILP和FYCO1分别介导溶酶体与动力蛋白和驱动蛋白马达的相互作用。此外，TBC1D15与TBC1D5和Armus一起作为Rab7 GAP发挥作用，在Rab7/ARL8交换中扮演关键角色，这对于驱动蛋白相互作用至关重要。
2.3 溶酶体锚定与融合
溶酶体与质膜的胞吐融合是一个空间和时间上协调的过程，涉及三个相互依赖的阶段：初始栓系和锚定、SNARE复合体组装以及钙触发的融合孔形成。HOPS复合体充当分子系链，将溶酶体连接到质膜上富含PIP2的微域。这稳定了溶酶体在质膜附近（100-200 nm）的位置，使其为后续的SNARE组装做好准备。同时，LAMP1的腔内结构域经历由溶酶体神经氨酸酶1（Neu1）调节的动态唾液酸化。去唾液酸化限制了溶酶体-质膜锚定的效率，而在Neu1缺陷中观察到的超唾液酸化则增强了胞吐作用。
磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P2）将t-SNAREs（Syntaxin-4、SNAP-23）和Ca2+传感器（Synaptotagmin VII、annexins）聚集到离散的质膜斑块中，为融合创造空间精度。溶酶体v-SNARE VAMP7与这些质膜t-SNAREs结合形成卷曲螺旋“反式-SNARE复合体”，将膜拉近（≤ 12 nm）。细胞类型特异性适应过程完善了这一过程：免疫细胞使用Syntaxin-11而不是Syntaxin-4，而线粒体溶酶体胞吐需要VAMP2。
Synaptotagmin VII（SytVII）是主要的溶酶体Ca2+传感器。升高的胞质Ca2+（> 1 μM）诱导其C2A结构域结合PI(4,5)P2并构象激活SNAP-23/Syntaxin-4，催化融合孔开放。TRPML1依赖的溶酶体Ca2+释放放大了这一信号，并通过TFEB介导的TRPML1上调而增强。Annexins（如Annexin A2）协同结合PI(4,5)P2以在孔形成过程中稳定膜曲率。为了防止病理性Ca2+激增，OCaR1（Tmem63a）抑制双孔通道（TPCs），作为防止过度胞吐的安全保障。
2.4 溶酶体胞吐的调节
溶酶体胞吐受脂质组成、钙信号级联和酶活性的动态调节。升高的溶酶体内胆固醇通过激活胆固醇传感器ORP1L促进向核周区域的逆向运输，ORP1L招募Rab7-RILP复合体和动力蛋白/动力蛋白激活蛋白马达。这使溶酶体远离质膜，从而抑制胞吐作用。相反，生理性胆固醇水平对于融合能力至关重要，因为质膜SNAREs（如Syntaxin-4、SNAP-23）分配到富含胆固醇的PI(4,5)P2微域中，以实现反式-SNARE组装。病理性胆固醇积累，如在尼曼-匹克病C型或动脉粥样硬化中观察到的，将VAMP7隔离在膜微域中，损害内溶酶体融合并可能破坏胞吐能力。
鞘脂平衡进一步调节胞吐作用：鞘磷脂积累直接抑制溶酶体钙通道TRPML1，抑制融合孔形成所需的Ca2+外流。营养剥夺触发代偿性途径，其中TRPML1介导的Ca2+释放激活钙调磷酸酶，后者使主调节因子TFEB去磷酸化。核内TFEB随后转录上调溶酶体生物合成基因和TRPML1本身，创建一个正反馈循环，放大Ca2+信号传导和胞吐效率。
酶促微调通过Neu1发生，它去唾液酸化LAMP1以降低溶酶体在质膜上的锚定亲和力。关键的是，在质膜损伤期间，溶酶体胞吐释放ASM到细胞外。ASM将质膜鞘磷脂转化为神经酰胺，驱动内吞囊泡形成，内化膜损伤并完成修复，这证明了胞吐如何启动下游修复机制。
3 溶酶体胞吐的生理功能
3.1 维持细胞稳态
溶酶体胞吐参与调节细胞内pH、清除有毒的细胞内金属离子以及消除溶酶体不可降解的代谢产物。这些过程对于维持最佳细胞内环境和防止有害物质积累至关重要。在暴露于酸性环境的癌细胞中，溶酶体胞吐能够分泌氢离子并将v-ATPase转运至质膜，从而增强细胞调节细胞内pH的能力。此外，当细胞质中铜离子浓度过高时，铜离子转运蛋白ATP7B从高尔基体转运至溶酶体，将铜离子泵入溶酶体腔，随后通过溶酶体胞吐排出。
3.2 能量运输与信号转导
溶酶体胞吐在细胞代谢和通讯中扮演着至关重要的角色，展示了其超越降解功能的多面性。在能量管理方面，溶酶体胞吐促进脂噬过程中产生的脂肪酸的释放。这些脂肪酸被排出到细胞外空间，可以被同一细胞或邻近细胞重新吸收，进入氧化途径产生能量，这突显了其在管理细胞能量储备中的作用。
在信号转导领域，溶酶体胞吐是蛋白质非经典分泌（UcPS）的主要途径，特别是那些缺乏内质网靶向信号的蛋白质，如细胞因子（例如IL-1β和IL-18）、神经递质和代谢物质（如脂肪酸）。在已识别的UcPS途径中，III型分泌尤其相关：细胞因子（如IL-1β和IL-18）被包裹在自噬体、多泡体（MVBs）或内体中，随后与溶酶体融合形成分泌杂合体。
此外，溶酶体胞吐介导神经系统中的神经递质和神经调节剂（如谷氨酸和ATP）的释放。在星形胶质细胞中，Ca2+依赖性胞吐释放ATP，作为细胞外信使调节突触通讯和神经元活动。星形胶质细胞暴露于β-淀粉样蛋白（Aβ）会触发溶酶体胞吐，导致ATP和谷氨酸的释放。这种释放的确切功能结果取决于局部神经元回路的受体表达谱和空间结构，在阿尔茨海默病进展过程中影响原位神经元活动。在施万细胞中，HIV-1 gp120蛋白的刺激也能触发溶酶体胞吐和ATP释放，可能改变感染时的周围神经微环境。因此，这种受调节的释放构成了一个关键但非排他性的功能，显著扩展了溶酶体系统在细胞间通讯和微环境调节中的作用。
3.3 质膜修复
溶酶体胞吐与内吞作用协同，对于质膜修复至关重要。细胞可能经历两种主要类型的质膜损伤：由跨膜毒素引起的通透性增加和机械性破裂。当穿孔素样链球菌溶血素O（SLO）结合到细胞膜上时，它会增强溶酶体Ca2+外流，触发溶酶体胞吐和ASM的释放。ASM有助于在质膜外叶产生神经酰胺，促进SLO孔位点处膜内陷（小窝）的形成。随后通过内吞作用从质膜上移除SLO。在细胞膜发生显著机械损伤的情况下，溶酶体胞吐触发伤口周围小窝的连续生成和融合，最终封闭缺口。由此产生的囊泡随后进入内吞途径。
此外，组织蛋白酶的分泌调节质膜修复。质膜损伤后，溶酶体胞吐释放ASM以及组织蛋白酶B、L和D（CTSB/CTSL/CTSD）。在损伤的初始阶段，CTSB和CTSL可能激活ASM，导致神经酰胺的产生，然后激活CTSD。随后，活化的CTSD下调ASM。
3.4 特定细胞类型的生理作用
溶酶体胞吐参与各种特化的细胞生理功能，突显了其在多样化细胞过程中的多功能性和重要性。溶酶体胞吐是MHC II类复合体介导的抗原呈递所必需的，这是适应性免疫应答中的关键过程。溶酶体胞吐还在免疫细胞脱颗粒中发挥关键作用，促进免疫应答过程中抗菌和炎症介质的释放。神经突生长依赖于通过溶酶体胞吐进行的质膜延伸，这为神经突延伸提供了必要的膜成分。施万细胞通过溶酶体胞吐释放髓鞘蛋白P0，这是髓鞘形成所必需的。破骨细胞依赖溶酶体胞吐进行骨吸收，这是维持骨稳态所必需的过程。最后，β-冠状病毒可以利用溶酶体胞吐进行细胞排出，这突显了该过程在病毒传播中的潜在作用。
4 溶酶体胞吐在健康与疾病中的作用
4.1 溶酶体代谢疾病
溶酶体代谢疾病包括一系列由该关键细胞器功能障碍引起的疾病，导致全身性代谢紊乱。这种病理学表现为一个连续谱：一端是单基因溶酶体贮积症（LSDs），其特征是由于水解酶、转运蛋白或膜蛋白的遗传损伤导致降解功能灾难性衰竭。另一端是复杂的获得性代谢疾病，如肥胖和糖尿病，其中慢性营养过剩压倒了溶酶体容量，引发致病性信号传导和异常分泌。统一这些条件的是溶酶体胞吐的关键作用。这一过程对于细胞清除和通讯至关重要，它可能受损，从而加剧LSDs中的细胞内贮积，也可能过度激活，释放破坏全身代谢的有害因子。
4.1.1 溶酶体贮积症
未降解物质在溶酶体内的异常积累是超过50种罕见遗传性代谢疾病（统称为LSDs）的发病基础。大多数LSDs是由溶酶体水解酶突变引起的。然而，缺陷的分解产物输出和膜运输也可能导致囊泡运输受损和溶酶体中的继发性贮积。此外，不溶性脂质在溶酶体区室中的原发性沉积可能阻碍囊泡运输和分选机制，从而破坏必需溶酶体水解酶的靶向递送。因此，降解、输出或运输中的问题会相互产生负面影响，导致溶酶体功能障碍和贮积。
尼曼-匹克病A型和B型是由ASM缺乏引起的溶酶体贮积症，导致鞘磷脂在溶酶体中积累。溶酶体胞吐已被牵涉到这些疾病的发病机制中，因为通过溶酶体胞吐释放积累的鞘磷脂可能导致细胞功能障碍和疾病进展。研究表明，鞘磷脂积累诱导溶酶体胞吐主调节因子TFEB的核转位。这增强了溶酶体生物合成并促进溶酶体胞吐。值得注意的是，溶酶体胞吐改变了质膜结构（特别是鞘脂组成），随后驱动了细胞损伤的诱导。
粘脂贮积症IV型是由MCOLN1基因突变引起的溶酶体贮积症，该基因编码溶酶体Ca2+通道TRPML1。TRPML1功能受损导致溶酶体胞吐缺陷，导致未降解底物在溶酶体内积累。在粘脂贮积症II型（MLII）、唾液酸贮积症和其他溶酶体贮积症（LSDs）的斑马鱼模型中，发现增强的溶酶体胞吐和溶酶体酶的分泌是导致软骨发育不良的原因。
4.1.2 FABP4相关代谢疾病
溶酶体功能障碍不仅限于单基因LSDs，还在流行的获得性代谢疾病（如肥胖和2型糖尿病）中发挥重要作用。这些状态下的慢性营养过载和脂毒性压倒了溶酶体容量，导致降解受损和异常信号通路。这种获得性溶酶体病理学的一个关键表现是脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的分泌失调，这例证了溶酶体胞吐如何导致全身性代谢失调。
脂肪细胞分泌FABP4，这是一种缺乏常规信号序列的胞质蛋白，主要响应脂解刺激或营养剥夺。循环FABP4水平升高是肥胖和2型糖尿病的标志，它通过破坏肝脏葡萄糖稳态、损害胰岛素分泌和失调免疫代谢串扰来加剧全身性元炎症。通过抗体介导的中和来治疗性靶向细胞外FABP4，在临床前模型中改善了葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和肝脏脂肪变性，突显了其病理学意义。
FABP4分泌通过不依赖于ER-高尔基体分泌机制和自噬的非经典途径发生。虽然主要不是由多泡体（MVBs）或外泌体介导，但目前的证据表明FABP4通过内体区室进行运输，这些区室成熟为分泌性溶酶体。这些Ca2+响应性细胞器随后与质膜融合，这一过程需要溶酶体相关膜蛋白（LAMPs）和SNARE复合体，将FABP4释放到细胞外空间。这一机制突显了溶酶体作为降解细胞器和代谢信号传导中活跃的分泌载体的双重作用。因此，溶酶体胞吐既是FABP4相关代谢疾病中的关键病理机制，也是有希望的治疗靶点，为恢复全身代谢稳态提供了新途径。
4.2 神经退行性疾病
4.2.1 帕金森病
在帕金森病（PD）中，其特征是α-突触核蛋白在细胞内积累，促进溶酶体胞吐已被证明可以保护神经元免受α-突触核蛋白毒性。然而，一项研究也证明，通过溶酶体胞吐从神经元释放α-突触核蛋白可以启动突触核蛋白病病理的传播。一部分α-突触核蛋白已被证明与外泌体（严格定义为其多泡体起源）的表面和腔相关联，使其能够转移到邻近细胞。然而，与外泌体相关的α-突触核蛋白仅占总分泌α-突触核蛋白的一小部分，表明外泌体依赖性途径不是α-突触核蛋白释放的主要机制。一种称为TNF-α的炎性细胞因子可以促进人神经母细胞瘤SH-SY5Y中α-突触核蛋白的传播。此外，药物性帕金森综合征（DIP）已被发现通过线粒体溶酶体胞吐减少细胞中线粒体总数而引起疾病，在该过程中，溶酶体包裹线粒体并通过胞吐将其排出细胞。
4.2.2 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是进行性认知能力下降和痴呆。其病理学标志包括淀粉样蛋白-β（Aβ）肽的积累（源自淀粉样前体蛋白（APP）的异常加工）和含有tau的神经原纤维缠结。有趣的是，细胞内Aβ寡聚体可以在神经元之间转移，并且APP代谢物与外泌体共同释放，表明囊泡分泌途径在疾病传播中发挥作用。除了外泌体，溶酶体胞吐显著促进Aβ病理。例如，溶酶体唾液酸酶NEU1的缺陷导致过度唾液酸化的APP在溶酶体中积累，促进其淀粉样蛋白生成加工，并通过加剧的溶酶体胞吐增强Aβ释放。通过脑内NEU1给药减少AD小鼠模型中β-淀粉样斑块负担，证明了调节该途径的治疗潜力。
皮质tau病理的发展，是包括AD在内的tau蛋白病的标志，与认知能力下降的相关性比Aβ积累更强。这可能解释了为什么Aβ中心疗法在临床试验中大多不成功，特别是在显著的tau病理积累后给药时。相反，促进病理性tau的清除代表了一种有希望的替代策略。在病理条件下，TFEB介导的溶酶体胞吐作为一种保护性清除机制，用于减少细胞内tau负担。因此，有效的tau免疫疗法应策略性地避免靶向通过该途径释放的这些细胞外tau物种，以避免阻碍这种先天清除过程。支持增强溶酶体胞吐治疗潜力的证据是，抑制碳酸酐酶（CA），一种调节细胞内和细胞外pH的关键调节因子，通过促进这一过程来促进人tau的更快清除。
4.3 癌症
癌细胞劫持溶酶体胞吐，通过多方面的病理生理重编程来驱动恶性进展。这种共同选择使肿瘤细胞能够排出质子，酸化微环境，从而诱导免疫抑制（PD-L1）和血管生成（VEGF）因子，同时促进代谢适应。同时，溶酶体蛋白酶（如组织蛋白酶B、D和L）的释放促进细胞外基质降解并激活促转移信号通路。关键的是，恶性细胞利用钙依赖性溶酶体胞吐（由TRPML1–SYT VII相互作用介导）排出化疗药物（例如舒尼替尼、多柔比星），赋予多药耐药性（MDR）。溶酶体胞吐进一步介导致癌性外泌体的分泌，这些外泌体重塑肿瘤基质并传播纤维化信号，同时还有锌依赖性货物，表观遗传地增强肿瘤起始能力。这种普遍的重编程，在非小细胞肺癌中TRPML3介导的吉非替尼耐药、肉瘤中NEU1–LAMP1轴活性以及胶质瘤中Rab27A驱动的侵袭中得到证实，将基本的修复机制转变为核心的治疗脆弱性。药理学（例如维拉帕米）或遗传学（例如LAMP1 shRNA）破坏该途径提供了双重益处：逆转化疗耐药性和抑制转移性播散，突显了其作为可操作靶点的前景。
4.4 免疫系统疾病
4.4.1 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（Munc13-4和Syntaxin-11突变）
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种罕见的免疫系统疾病，其特征是过度免疫激活和细胞因子产生（“细胞因子风暴”）。编码参与溶酶体胞吐的蛋白质的基因突变，如Munc13-4（UNC13D）和Syntaxin-11（STX11），与家族性HLH相关。这些突变破坏了细胞毒性颗粒（分泌性溶酶体）与质膜的锚定和融合，严重损害了自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）中穿孔素/颗粒酶的释放。这种细胞毒性功能的缺陷阻止了感染/失调靶细胞的消除，驱动了病理性免疫过度激活。
4.4.2 Chediak-Higashi综合征（LYST突变）
Chediak-Higashi综合征（CHS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由LYST基因功能丧失突变引起，该基因编码一种调节溶酶体裂变、运输和胞吐作用的大多域支架蛋白。CHS的特征是由于细胞器裂变受损导致巨大的、功能失调的溶酶体，导致溶酶体胞吐缺陷和细胞功能紊乱。这些包括免疫细胞中裂解颗粒释放受损（导致免疫缺陷）和血小板中致密颗粒分泌缺陷（导致出血）。溶酶体胞吐的失败直接导致了关键的临床表现：复发性化脓性感染和出血素质。
除了上述疾病外，溶酶体胞吐还被牵涉到其他疾病的发病机制中，如动脉粥样硬化和像COVID-19这样的病毒感染。SARS-CoV-2 ORF3a蛋白在顺向运输过程中增强BORC-Arl8复合体向溶酶体的募集，以及SNARE蛋白VAMP7、syntaxin-4和SNAP23向各自膜上的定位以进行质膜融合，从而通过溶酶体胞吐促进病毒排出。在HIV感染的单核巨噬细胞中，升高的氧化应激增加了TRPML1的激活，触发溶酶体胞吐和CTSB的释放，这有助于HIV神经毒性。最近的一项研究表明，用JWH-133（大麻素CB2受体（CB2R）的选择性激动剂）治疗可以有效下调溶酶体胞吐相关蛋白以及CTSB及其相关蛋白的表达，从而在抑制HIV神经毒性作用中发挥作用。
5 未来方向
5.1 阐明分子机制
尽管在揭示溶酶体胞吐的分子基础方面取得了进展，但许多基本问题仍未解决。未来的研究应侧重于剖析控制该过程的复杂信号通路、翻译后修饰（例如SYT VII的磷酸化）和蛋白质-蛋白质相互作用。一个关键途径涉及识别和表征新的转录因子（超越TFEB/TFE3/MITF），这些因子协调溶酶体生物合成和胞吐作用。精确定位这些因子的具体作用及其下游靶点将为了解溶酶体功能和动力学如何受到调节提供更深入的见解。
另一个关键领域在于阐明溶酶体异质性的分子基础，特别是初级、次级和残余溶酶体的特性及其对胞吐的不同倾向。破译这一点需要绘制阶段特异性Rab GTPase活性图：它们通过GEFs（例如DENND6激活Rab27用于顺向运输）和GAPs（例如TBC1D15灭活Rab7用于裂变/逆向运输）进行的时空调节，协调马达蛋白（驱动蛋白/动力蛋白）的募集和栓系复合体（HOPS/CORVET）的组装。这种Rab控制的机制定义了细胞器的命运，指导溶酶体走向分泌、修复或重塑。关键的是，残余溶酶体通过从杂合内溶酶体动态成熟轨迹中出现，产生瞬态中间体，这些中间体无法通过静态标记物（例如MPR或Rabs）很好地解析。仅仅对标记物存在进行编目无法捕捉这些过渡状态；只有对磷酸肌醇开关（例如PI(3,5)P2到PI(4)P）或Rab活性生物传感器进行活体成像，才能揭示成熟如何赋予胞吐能力。
此外，未来的研究应探索溶酶体胞吐与其他细胞过程（如自噬、内吞和细胞器串扰）之间的相互作用。了解这些途径如何交叉以及一个途径中的破坏如何影响其他途径，将揭示细胞稳态的维持和疾病的发展。
5.2 疾病诊断
溶酶体胞吐通过促进检测释放到可及生物体液中的特定生物标志物，为非侵入性监测提供了显著潜力，从而为疾病诊断提供了巨大潜力。例如，血清壳三糖苷酶升高是反映戈谢病中巨噬细胞激活和疾病严重程度的经过验证的生物标志物，而血浆saposins（A、B、C、D）水平显示出作为指标的前景，特别是用于戈谢病、尼曼-
