《Journal of Clinical Neuroscience》：Neoadjuvant PD1 blockade with laser interstitial thermal therapy for recurrent high-grade glioma
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本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗高级别胶质瘤疗效受限的难题，创新性地采用新辅助PD1抑制剂联合激光间质热疗(LITT)的协同治疗方案。研究结果显示该联合方案安全可行，78%患者出现钆增强体积消退，中位无进展生存期达5.90个月，特别是在IDH突变型胶质瘤中观察到显著疗效，为复发高级别胶质瘤的免疫联合治疗提供了新思路。
在神经肿瘤领域，高级别胶质瘤始终是临床治疗的难点。这类恶性肿瘤包括异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型胶质母细胞瘤(GBM)、IDH突变型高级别星形细胞瘤以及H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤等分子亚型。尽管目前标准治疗方案包括最大范围安全切除和放化疗，但肿瘤几乎都会复发并快速进展。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)在多种实体瘤治疗中取得突破，但在高级别胶质瘤中的临床效果却令人失望。
这种治疗抵抗性主要源于几个关键因素：高级别胶质瘤的肿瘤突变负荷较低，血脑屏障(BBB)限制了T细胞向肿瘤组织的浸润，以及免疫抑制性肿瘤微环境的存在。其中，程序性死亡配体1/受体(PD-L1/PD1)轴在T细胞功能耗竭中扮演关键角色。尽管针对PD1/PD-L1通路的单药治疗在高级别胶质瘤中效果有限，但近期研究表明，新辅助免疫治疗（即在局部治疗前给予免疫治疗）可能通过改变肿瘤微环境而增强抗肿瘤免疫反应。
与此同时，激光间质热疗(LITT)作为一种微创手术技术，通过激光诱导的高温实现肿瘤细胞减灭。与传统开颅手术不同，LITT主要通过凝固性坏死而非凋亡机制诱导肿瘤细胞死亡，这种坏死性细胞死亡可能创造更具抗原性的微环境。更重要的是，局部热疗能够破坏瘤周血脑屏障长达6周，可能促进肿瘤抗原向外周释放以及效应T细胞向肿瘤部位聚集。
基于这些理论基础，研究人员提出假设：将新辅助抗PD1免疫治疗与LITT相结合，可能产生协同抗肿瘤效应。这种联合策略的理论优势在于，新辅助免疫治疗可能预先激活T细胞，而LITT随后创造的抗原释放和炎症环境可能进一步增强免疫反应。
本研究回顾性分析了9例复发高级别胶质瘤患者，所有患者均接受新辅助抗PD1免疫治疗后进行LITT，其中8例继续接受辅助免疫治疗。研究人员通过钆增强T1加权MPRAGE序列的容积分析来评估肿瘤负荷，并追踪患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
关键技术方法包括：采用立体定向活检联合激光消融的手术方案，使用BrainLab神经导航系统和NeuroBlate系统进行精准定位和热疗控制，通过BrainLab Elements软件进行肿瘤体积分割分析，并对9例复发高级别胶质瘤患者（包括6例IDH野生型GBM、2例IDH突变型星形细胞瘤和1例H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤）进行长期随访。
3.1. 病例系列
研究纳入了9例患者，其临床特征、治疗方案和随访数据完整。新辅助抗PD1免疫治疗的最后一次给药平均在LITT前16.56±5.41天进行。
3.2. 患者人口统计学、肿瘤特征和治疗总结
患者年龄29-64岁，其中4例为首次复发，5例为二次或更晚复发。为最大程度保留免疫治疗效果，术后皮质类固醇的使用被严格控制。病例1和2为IDH1突变型星形细胞瘤，病例8为H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤，这些患者表现出最佳治疗反应。
3.3. 安全性
研究结果显示，LITT程序及其与免疫治疗的联合应用未导致任何并发症，证明该联合方案具有良好的安全性。
3.4. 新辅助抗PD1免疫治疗和LITT的影像学相关性
术前平均肿瘤体积为11.15±2.99 cm3，平均消融体积为12.08±1.71 cm3。所有患者LITT后均出现钆增强体积的初始增加，随后8例患者中有7例（88%）表现出总体积消退。首次影像学消退证据出现在LITT后2-4个月。特别值得注意的是，病例1和2（均为IDH1突变型星形细胞瘤）分别保持了33和34个月的持续影像学反应。
更有意义的是，研究人员观察到可能的"远隔效应"：在病例1和2中，未直接接受激光消融的离散卫星病灶也出现了完全或接近完全的消退。这一发现提示联合治疗可能诱导了系统性抗肿瘤免疫反应。
3.5. 生存分析
整个队列的中位PFS为5.90个月（范围1.00-41.23个月），中位OS为9.97个月（范围1.20-41.23个月）。在IDH野生型GBM亚组中，中位PFS和OS分别为5.45和7.89个月。相比之下，IDH突变型患者表现出更优的生存结果：病例1在41个月时仍无疾病进展，病例2直至33个月才出现进展，病例8在LITT后近11个月保持无疾病状态。
研究结论与讨论部分强调，新辅助抗PD1免疫治疗联合LITT在复发高级别胶质瘤中是安全可行的治疗策略。影像学反应和生存数据表明该联合方案可能带来临床获益，特别是在IDH突变型胶质瘤患者中观察到的显著疗效值得进一步关注。
该研究的重要意义在于首次报道了新辅助免疫治疗与LITT联合在复发高级别胶质瘤中的应用，为这一难治性疾病的治疗提供了新思路。研究观察到的不经激光消融的卫星病灶消退现象，提示联合治疗可能诱导了系统性抗肿瘤免疫反应，即所谓的"远隔效应"。
然而，研究也存在若干局限性：样本量较小、回顾性设计、纳入肿瘤分子亚型的异质性、治疗方案的变异性以及贝伐珠单抗对影像学评估的干扰等。此外，缺乏PD-L1/PD1表达基线数据和免疫相关标志物分析，限制了对治疗反应机制的深入理解。
未来研究方向应包括更大规模的前瞻性研究，根据IDH和H3K27M突变状态进行患者分层，并全面分析治疗前后肿瘤免疫微环境的变化。特别需要关注T细胞受体库的功能性变化，以及局部治疗与系统性免疫激活之间的机制联系。
总之，这项探索性研究为高级别胶质瘤的联合治疗策略提供了初步证据，支持进一步开展针对特定分子亚型的前瞻性临床试验，以验证这种创新治疗模式的疗效并阐明其作用机制。
