《GeroScience》：Plasma proteomic signatures of social support and their association with cardiovascular disease and mortality: exploratory analyses in a national cohort study
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本研究针对社会支持与心血管疾病(CVD)及死亡风险关联的生物学机制尚不明确的问题，通过分析英国老龄化纵向研究(ELSA)中3141名50岁以上成年人的血浆蛋白质组数据，发现社会支持与14种血浆蛋白水平显著相关，这些蛋白通过介导炎症、细胞凋亡和动脉硬化等通路，共同解释了社会支持对CVD(20.9%)和全因死亡率(26.4%)保护效应的部分机制。该研究首次系统揭示了社会支持的蛋白质组学特征及其在健康结局中的中介作用，为理解社会因素影响健康的生物学基础提供了新证据。
在老龄化社会背景下，心血管疾病(CVD)始终是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管过去数十年的研究已经确认社会因素对健康具有深远影响，但大多数研究聚焦于社会隔离和孤独感这两种社会连接的维度，而对另一个关键维度——社会支持（social support）的生物学机制了解仍然有限。社会支持被定义为个体感知到的被关怀程度和需要时可获得援助的程度，包括来自家人、朋友或社区的实质性或情感性支持。纵向研究虽已证实社会支持对心血管疾病发病率和死亡率的保护作用，但其背后涉及的分子通路仍如黑箱般未被充分探索。
传统研究多局限于预先设定的个别炎症生物标志物，如C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等，这限制了我们从更广阔视角理解社会支持的分子特征。蛋白质作为基因表达的最终产物，是信号传导、免疫应答等生物学过程的主要功能执行者。因此，利用高通量蛋白质组学技术系统性探索社会支持与血浆蛋白质的关联，不仅有助于发现新的生物标志物，还能揭示潜在的通路机制，从而连接社会心理因素与生理健康结局。
为此，Pei Qin、Jessica Gong、Andrew Steptoe和Daisy Fancourt等研究人员在《GeroScience》上发表了题为"血浆蛋白质组学特征的社会支持及其与心血管疾病和死亡率的关联：一项全国性队列研究的探索性分析"的原创性论文。该研究利用英国老龄化纵向研究(ELSA)中3141名50岁以上成年人的数据，结合Olink技术检测的276种血浆蛋白质，探讨了以下核心问题：社会支持是否具有特定的血浆蛋白质组学特征；这种关联是否更多由社会支持的保护作用还是关系紧张（relationship strain）的不利效应驱动；这些蛋白质是否在社会支持与心血管疾病/死亡率之间起中介作用。
研究方法概要
本研究基于ELSA队列的Wave 4（2008-2009年）数据，纳入3141名拥有血浆蛋白质组数据的≥50岁参与者。社会支持通过修订的亲密关系问卷评估，涵盖配偶、子女、亲属和朋友四类关系，分别计算正向支持（理解、信赖、倾诉）和负向支持（批评、失望、烦恼）得分。主要结局为通过医院电子统计数据和国民医疗服务中央登记系统获取的16年随访中的心血管疾病（包括冠心病、卒中、心衰）事件和全因死亡。采用线性回归和Cox比例风险模型分析蛋白质与社会支持及健康结局的关联，并通过多重中介模型考察蛋白质的中介效应。所有分析均调整了人口学、社会经济、行为等混杂因素，并对多重检验进行错误发现率(FDR)校正。
社会支持与血浆蛋白质组学特征的关联
研究发现，在调整基线社会经济混杂因素后，较高的社会支持与13种血浆蛋白水平降低显著相关，包括EFNA4、SKR3、TNFRSF10A（又称死亡受体4）、TNFRSF11A（RANK）、TRAIL-R2（死亡受体5）、Gal-9（半乳糖凝集素-9）、FGF-23（成纤维细胞生长因子-23）、REN（肾素）、VSIG2、AMBP、MMP12（基质金属蛋白酶12）、ASGR1和PSG1（妊娠特异性糖蛋白1），而与TN-R水平升高相关。
进一步调整吸烟、饮酒、体力活动和体重指数(BMI)后，TNFRSF10A、TNFRSF11A、FGF-23、VSIG2、AMBP和ASGR1等6种蛋白仍保持显著关联。剂量反应关系分析显示，社会支持与这些蛋白水平之间存在线性趋势，未发现非线性关系。
当将社会支持拆分为正向支持和关系紧张进行敏感性分析时，关联主要源于正向社会支持而非关系紧张，这与社会情绪选择性理论(SST)的观点一致，即积极有意义的社会连接对健康更具保护作用。
蛋白质与心血管疾病和死亡率的关联
在16年随访期间，共记录627例心血管疾病事件和889例死亡。蛋白质与结局的关联分析发现，45种蛋白与心血管疾病风险升高相关，4种与风险降低相关；57种蛋白与全因死亡风险正相关，13种负相关。多因素调整后，18种蛋白仍与心血管疾病显著相关，55种与全因死亡相关，其中EDA2R对死亡率的影响最强（风险比HR=1.362）。
值得注意的是，14种与社会支持相关的蛋白中，有12种同时与心血管疾病风险相关，14种与死亡率相关，提示这些蛋白可能在社会支持与健康结局之间起桥梁作用。
蛋白质的中介作用分析
中介分析显示，社会支持与较低的心血管疾病风险（HR=0.747）和死亡率（HR=0.718）显著相关。在与社会支持和心血管疾病均相关的12种蛋白中，VSIG2的中介比例最高（10.2%），其次为TNFRSF10A（10.0%）和ASGR1（9.1%）。所有这些蛋白共同介导了社会支持与心血管疾病关联的20.9%。对于全因死亡率，TRAIL-R2的中介效应最大（10.6%），其次为TNFRSF10A（8.1%）和VSIG2（7.9%），14种蛋白共同解释了26.4%的关联。
通路富集分析
对与社会支持相关的14种蛋白进行基因本体(GO)富集分析发现，这些蛋白显著富集于死亡受体活性、碳水化合物结合、免疫球蛋白结合等分子功能通路，以及细胞凋亡、炎症反应、动脉粥样硬化/血管和代谢相关通路。
研究结论与意义
本研究首次在社会支持与心血管疾病/死亡率的长期关联中系统识别出特定的血浆蛋白质组学特征，并量化了这些蛋白的中介作用。结果表明，社会支持可能通过调节一系列涉及炎症、细胞凋亡和动脉硬化等关键生物过程的蛋白水平，部分发挥其对心血管健康和生存的保护效应。这些发现不仅拓展了我们对社会因素健康效应的生物学理解，也为开发针对特定分子通路的干预措施提供了新靶点。未来研究需在其他人群和更广泛的蛋白质组中验证这些发现，并利用纵向或遗传设计进一步阐明因果路径。
