《Journal of Genetics and Genomics》：HNRNPH2 variant linked to intellectual disability disrupts myelination by impairing oligodendrocyte differentiation
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智力障碍与hnRNPH2 P213L突变相关，该突变导致小鼠空间学习缺陷及髓鞘形成障碍，苯海索治疗可改善上述问题。机制为突变干扰hnRNPH2与靶转录物相互作用，下调髓鞘相关基因表达。
杨娇|潘星宇|赵静荣|滕晓宇|廖晓艺|胡欣宇|王秋|郑丹丹|潘玉香|邓晓辉|谭欣宇|石云石|张旭|鲍岚|王斌
中国广东省珠海市横琴区广东智能科学与技术研究院，邮编519031
摘要
智力障碍（ID）的发病机制非常复杂。尽管髓鞘功能障碍和白质损伤已被认为是其潜在原因，但将髓鞘形成障碍与认知缺陷联系起来的细胞和分子机制仍大部分未知。在本研究中，我们发现了一种新的异质性核核糖核蛋白H2（HNRNPH2）变异体c.638C>T（p.Pro213Leu），该变异体存在于智力障碍患者中。Hnrnph2 P213L敲入小鼠表现出空间学习能力缺陷，这与HNRNPH2相关的神经发育障碍具有部分表型重叠。值得注意的是，Hnrnph2 P213L小鼠存在显著的髓鞘形成缺陷，主要是由于少突胶质细胞前体细胞的分化受阻。此外，能够促进髓鞘形成的药物苯扎托品可以恢复髓鞘形成，恢复与髓鞘相关的基因表达，并改善认知缺陷，这突显了HNRNPH2 P213L诱导的髓鞘异常在智力障碍发病机制中的作用。从机制上看，P213L突变破坏了hnRNPH2与其靶转录本之间的相互作用，导致与髓鞘形成相关的基因表达下调。这些发现揭示了髓鞘功能障碍与智力障碍之间的关键机制联系，为X连锁神经发育障碍的治疗提供了潜在的见解。
引言
智力障碍（ID）是一种常见的神经发育障碍，影响全球1%–3%的人口，其特征是认知功能受损和适应性行为缺陷。ID是一类受遗传和环境因素影响的复杂疾病（Bittles等人，2002年；Stevenson等人，2003年）。致病性基因突变会干扰神经发育过程，导致神经发生、髓鞘形成和突触网络形成异常。先前的神经影像学研究显示，ID患者存在大脑异常，包括灰质体积减少、皮质厚度异常和白质完整性受损（Swanson和Hazlett，2019年；Wong，2019年）。白质损伤通常与脱髓鞘有关，会干扰神经元间的信号传递并影响认知功能。尽管致病机制存在多样性，但最新研究表明，胶质细胞功能障碍（尤其是少突胶质细胞介导的髓鞘形成缺陷）在ID的病因中起着关键作用（Shevell，2008年；Filley，2016年）。髓鞘是一种富含脂质的结构，它不仅能够增强神经信号传递，还能通过代谢相互作用支持神经元存活（Emery和Lu，2015年）。髓鞘发育失调会损害神经网络同步性，从而导致认知和行为异常（Rowland等人，2023年）。因此，维持髓鞘稳态可能是神经发育过程与ID之间的关键联系。
ID中的髓鞘形成不足越来越受到关注，尤其是其病理生理机制方面，尽管相关机制仍不明确。在髓鞘发育过程中，少突胶质细胞的生成是一个受多种调控机制严格控制的复杂过程，这些机制包括轴突表面配体、分泌分子和转录因子。有证据表明，ID患者的髓鞘形成多个阶段（包括少突胶质细胞前体细胞的增殖、分化和髓鞘形成）可能受到干扰（Rowland等人，2023年）。最新研究还发现，髓鞘发育受到多层次分子网络的调控，RNA结合蛋白在此过程中起着关键作用（Doll等人，2020年）。其中，异质性核核糖核蛋白H2（hnRNPH2）因其多功能性（如RNA剪接、稳定性调控和在神经细胞中的亚细胞定位）而受到广泛关注（Dominguez等人，2010年；Mandler等人，2014年）。最新研究还强调了hnRNPH2对皮质神经元树突发育的重要作用（Ma等人，2021年；Ane Korff，2023年）。HNRNPH2基因编码的蛋白质与智力障碍、运动发育迟缓甚至在某些情况下与自闭症谱系障碍有关。在33名携带这种突变的患者中，3名患者的MRI显示髓鞘形成延迟，1名患者出现胼胝体（CC）异常（Harmsen等人，2019年；Jepsen等人，2019年；Somashekar等人，2019年；Bain等人，2021年；Kreienkamp等人，2021年；Salazar等人，2021年；White-Brown等人，2021年）。然而，关于ID相关hnRNPH2突变在髓鞘形成中的具体机制仍存在较大知识空白。
在本研究中，我们系统地探讨了hnRNPH2 P213L突变在ID发病机制中的作用。通过使用突变小鼠模型，我们发现Hnrnph2 P213L突变会通过干扰少突胶质细胞前体细胞的分化和成熟来导致空间学习缺陷和髓鞘形成障碍。值得注意的是，我们的研究发现，促进髓鞘形成的药物苯扎托品可以有效改善Hnrnph2 P213L小鼠的认知缺陷和髓鞘形成不足。转录组分析进一步表明，该突变会下调与髓鞘相关的基因表达，机制研究也证实了该突变会削弱hnRNPH2与髓鞘相关转录本之间的相互作用。总体而言，我们的研究强调了hnRNPH2在少突胶质细胞分化和髓鞘形成中的关键作用，为ID的发病机制提供了重要的机制见解和潜在的治疗启示。
研究片段
携带Hnrnph2 P213L突变的小鼠表现出认知缺陷
大多数与神经发育障碍（NDDs）相关的hnRNPH2突变发生在核定位信号（NLS）区域的单核苷酸变异上（Bain等人，2021年）。在对早期中国汉族重度ID儿童（智商<40）的全基因组测序分析中（Pan等人，2021年），在男性和女性患者中都检测到HNRNPH2基因的C到T突变（NM_001032393.3:c.638C>T，P213L），这种突变被认为具有潜在的致病性（图1A）。值得注意的是，P213
讨论
HNRNPH2已被确定为NDDs的高置信度风险基因，其PY-NLS结构域中的簇状新生突变定义了一种X连锁综合征，包括智力障碍、自闭症和大脑结构异常（Madhok S，2022年）。临床神经影像学研究偶尔发现部分患者存在髓鞘形成延迟或胼胝体发育不良（Bain等人，2021年）。这些观察结果表明，少突胶质细胞功能障碍可能导致了认知缺陷。我们的研究首次证明了hnRNPH2
患者对象
本研究中的受试者来自之前的研究（Pan等人，2021年）。所有参与者均签署了遗传研究的书面知情同意书。本研究的所有程序和方案均符合中国科学院神经科学研究所和神经科学国家重点实验室（中国上海）的要求。共有272名来自上海特殊教育学校的ID儿童参与了本研究
未引用的参考文献
Korff等人，2023年；Madhok S，2022年；Shankar等人，2019年。
数据可用性
批量RNA-seq数据已存储在Gene Expression Omnibus（访问号GSE313803）和中国国家生物信息中心的BIG Sub（访问号PRJCA053653）中。所有支持本研究结果的数据可应研究人员的要求提供。
CRediT作者贡献声明
杨娇：原始草案撰写、数据整理、正式分析、实验设计、方法论制定、项目管理和数据可视化。潘星宇、赵静荣、滕晓宇：概念构思和项目管理。廖晓艺、郑丹丹、潘玉香、邓晓辉、谭欣宇：实验实施。胡欣宇、王秋：数据可视化。石云石、张旭、鲍岚、王斌：论文撰写、审稿与编辑、监督、资金获取、概念构思和项目管理。
致谢
我们感谢中国科学院分子细胞科学卓越中心的Hui Jingyi教授提供的宝贵指导，感谢广东智能科学与技术研究院的刘志雄博士在OPC培养方面的技术支持，以及该研究院提供的神经网络结构和功能分析平台的技术支持。本研究得到了国家自然科学基金等的资助
