《Journal of Magnetism and Magnetic Materials》：Synthesis and characterization of nickel ferrite (NiFe?O?) nanoparticles as dual
T?–T? MRI contrast agents
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NiFe?O?纳米颗粒通过水热法调控形貌并经PEG涂层后，实现双模MRI对比优化，25 nm准球形颗粒r?/r?≈18，细胞毒性低（>80%）。
作者：Ahmadreza Nematolahi, Ghasem Dini, Fereshteh Mahmoodiyan Najafabadi, Maryam Abdollahi Asl
伊朗伊斯法罕大学化学系纳米技术系，伊斯法罕 81746-73441
摘要
双模（T1–T2）磁共振成像（MRI）造影剂通过同时增强纵向和横向弛豫性能，提高了诊断能力。在本研究中，通过改变反应时间，采用水热法合成了类球形和立方形的NiFe2O4纳米颗粒，并随后用聚乙二醇（PEG）进行涂层处理以增强胶体稳定性。合成12小时的类球形纳米颗粒平均直径约为25纳米，饱和磁化强度（Ms）为49 emu·g^-1；而合成24小时的立方形纳米颗粒边长约为65纳米，Ms约为67 emu·g^-1。T1和T2加权MRI测量结果显示，颗粒大小和表面修饰显著影响了弛豫特性。25纳米的样品表现出最佳的双模性能，r1 = 5.7 mM^-1·s^-1，r2 = 103.1 mM^-1·s^-1（r2/r1约为18）；PEG涂层虽然略微降低了两种弛豫率，但显著提高了分散稳定性。65纳米的立方形纳米颗粒具有较高的r2值（153.4 mM^-1·s^-1），证实了其适用于T2加权成像。在HepG2细胞上进行的体外MTT细胞毒性实验中，200 μg·mL^-1浓度的样品显示出低毒性，72小时后所有样品的细胞存活率均超过80%，PEG涂层样品的存活率超过94%。这些结果表明，通过控制NiFe2O4纳米颗粒的形态和表面工程，可以有效调节其磁性和弛豫特性，使其成为高效的双模T1–T2 MRI造影剂。
引言
双模磁共振成像（MRI）造影剂能够同时增强纵向（T1）和横向（T2）弛豫信号，从而提高诊断准确性和图像质量。这类造影剂提供了互补的正（T1）和负（T2）对比度，有助于更好地检测病变并区分健康组织和病变组织，提供更全面的解剖和功能信息[1,2]。与主要增强T1信号的传统钆（Gd）基造影剂不同，双模纳米材料利用其固有的磁性质（如高饱和磁化强度和低矫顽力）来产生两种信号类型，从而提供更丰富的诊断信息[3,4]。此外，双模系统有助于减少MRI伪影（如运动和部分体积效应），提高诊断可靠性[5]。因此，优化磁弛豫参数（R1 = 1/T1和R2 = 1/T2）对于最大化信号保真度和图像对比度至关重要[6]。因此，这些多功能纳米造影剂在先进的生物医学应用（包括靶向成像和治疗诊断）中具有很高的吸引力[7,8]。
超顺磁性氧化铁纳米颗粒因其强大的磁矩和优异的生物相容性而被广泛研究作为T2加权MRI造影剂[9,10]。然而，它们相对较低的纵向弛豫率（r1）限制了其在T1加权成像中的性能，限制了其作为双模造影剂的应用[11]。为了克服这些限制，人们研究了基于铁氧体的纳米颗粒（如MFe2O4，其中M可以是Mn、Co、Ni或Zn），因为它们具有可调的磁性质、化学稳定性和表面可修饰性[11,12]。其中，镍铁氧体（NiFe2O4）纳米颗粒表现出高的磁各向异性、适中的饱和磁化强度和强的自旋-自旋相互作用，使其成为高效T1–T2双模MRI应用的理想候选材料[13, [14], [15], [16]]。
通常使用生物相容性材料对纳米颗粒进行表面涂层处理，以提高其稳定性、分散性和生物相容性。这种涂层可以减少聚集和细胞毒性，同时增强胶体稳定性，这对于静脉注射和靶向MRI等生物医学应用至关重要[17]。例如，Ahmad等人[18]报告称，通过共沉淀法制备的壳聚糖涂层NiFe2O4纳米颗粒可作为有效的T1–T2双模造影剂。Umut等人[19]证明，四甲基氨氢氧化物涂层NiFe2O4纳米颗粒增强了MRI对比度，并在交变磁场下表现出加热行为。这些研究通常报告的r2/r1比值大于2，这与超顺磁性MRI造影剂的弛豫特性一致。最近，水热合成的柠檬酸和聚丙烯酸涂层NiFe2O4纳米颗粒被研究作为磁性粒子成像应用的潜在候选材料[20]。
聚乙二醇（PEG）因其生物相容性、水溶性和减少非特异性蛋白质吸附的能力而被广泛使用——从而延长循环时间并降低免疫识别[21,22]。PEG的亲水链形成空间屏障，防止聚集并增强生物介质中的胶体稳定性。PEG还适用于配体结合，从而实现靶向成像和治疗诊断应用。例如，Faraji等人[23]表明，PEG涂层锰铁氧体纳米颗粒表现出更好的胶体稳定性和生物相容性。
在本研究中，我们报道了通过水热法合成具有可控形态的NiFe2O4纳米颗粒，并用PEG进行表面修饰以提高其生物相容性和胶体稳定性。尽管之前的研究已经探讨了聚合物涂层的铁氧体纳米颗粒作为MRI造影剂，但PEG涂层NiFe2O4的双模成像能力尚未得到系统研究。在这里，我们全面评估了PEG涂层和合成时间对纳米颗粒结构、磁性和弛豫特性的影响。这项工作突显了PEG功能化NiFe2O4作为高效稳定双模MRI造影剂的潜力，为传统的单模或Gd基系统提供了一种有前景的替代方案。
材料
三氯化铁六水合物（FeCl3·6H2O，≥99%）、硝酸镍六水合物（Ni(NO3)2·6H2O，≥99%）、聚乙二醇（PEG，Mn = 6000 Da）、氢氧化铵溶液（NH4OH，25%）和三乙胺（N(CH2CH3)3（TEA）均购自德国默克公司。所有化学品均为分析级，无需进一步纯化。实验过程中使用的是双蒸水。
使用水热法合成球形NiFe2O4纳米颗粒
球形NiFe2O4纳米颗粒是通过水热法合成的。简要过程如下：
水热反应时间对NiFe2O4纳米颗粒结构和磁性质的影响
表征结果表明，水热反应时间在决定NiFe2O4纳米颗粒的结构、形态和磁性质方面起着关键作用。不同反应时间（4、8、12、16、20和24小时）合成的未涂层样品的详细XRD、SEM、VSM、DLS和胶体稳定性分析见补充信息（图S1–S5）。为了便于比较，这些分析的关键发现总结在表1中。
结论
本研究通过简单的水热路线成功合成了尺寸和形态精确控制的类球形和立方形NiFe2O4纳米颗粒，并进一步用PEG进行功能化以提高其胶体稳定性。25纳米的PEG涂层类球形纳米颗粒在1.5 T下表现出最佳的双模MRI性能，r1 = 5.7 mM^-1·s^-1，r2 = 102.6 mM^-1（r2/r1约为18）；而65纳米的立方形颗粒显示出更好的T2对比度（r2 = 153.4 mM^-1·s^-1）。
CRediT作者贡献声明
Ahmadreza Nematolahi：撰写初稿、软件开发、方法学设计、数据分析。
Ghasem Dini：审稿与编辑、数据可视化、验证、项目监督、资源管理、实验设计、概念构思。
Fereshteh Mahmoodiyan Najafabadi：撰写初稿、项目管理、实验设计、概念构思。
Maryam Abdollahi Asl：撰写初稿、数据可视化、项目管理、实验设计。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢伊斯法罕大学为这项工作提供了所有必要的资源。
