神经炎症和代谢功能障碍是导致糖尿病神经病变中神经传导缺陷的原因：临床与计算机模拟研究的新发现

《Journal of Neuroimmunology》：Neuroinflammation and metabolic dysfunction drive nerve conduction deficits in diabetic neuropathy: Clinical and in silico insights

本研究探讨2型糖尿病（T2DM）患者血清IL-6水平与血脂异常对神经传导速度的影响，发现神经病变组IL-6升高、维生素B12降低及血脂异常（甘油三酯、VLDL升高），神经传导速度显著下降，尤其在腓肠神经和后跟神经（AUC 0.88、0.84），提示炎症与代谢紊乱是糖尿病神经病变的关键驱动因素，IL-6和神经传导可作为早期生物标志物和干预靶点。

　　

Faaz Bin Razi|Sangeeta Singhal|Hamid Ashraf|Shagufta Moin

印度阿里格尔穆斯林大学JNMCH生理学系，阿里格尔，202002

摘要

糖尿病神经病变是2型糖尿病（T2DM）的一种致残性并发症，主要由全身炎症和代谢紊乱引起。这项横断面研究评估了 interleukin-6（IL-6）、维生素B12、血脂谱和神经传导参数在有无神经病变的T2DM患者之间的关系。60名参与者被均匀分为两组：无神经病变的T2DM患者（对照组）和有确诊神经病变的T2DM患者（病例组）。测量的生化指标包括空腹和餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、维生素B12、IL-6、肾功能以及详细的血脂分析。神经传导研究评估了上肢和下肢的感觉神经和运动神经。神经病变组显示出较高的IL-6水平、较低的维生素B12浓度，以及以甘油三酯、极低密度脂蛋白（VLDL）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL cholesterol）升高的动脉粥样硬化性血脂谱。感觉神经和运动神经的传导速度显著降低，尤其是在腓总神经和胫后神经中，其诊断准确性分别为0.88和0.84。单变量回归分析显示IL-6与桡神经感觉纤维和胫后神经传导速度降低有显著关联。支持这些临床发现的是，计算机模拟的通路富集分析突出了IL-6信号传导、维生素B12代谢、血脂通路和髓鞘形成在糖尿病神经病变发病机制中的关键作用。这些综合数据强调了炎症和代谢功能障碍作为主要驱动因素，而IL-6和神经传导研究作为有前景的早期生物标志物和治疗靶点。

引言

2型糖尿病（T2DM）是一种进行性代谢紊乱，其特征是由于胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌受损导致的慢性高血糖。它是全球主要的健康负担，尤其是在低收入和中等收入国家。印度在糖尿病患病率方面排名世界第二，据国际糖尿病联合会（IDF）估计，2019年有7700万成年人受到影响，预计到2045年这一数字将增加到1.34亿（国际糖尿病联合会，2021年）。糖尿病的慢性性质加上血糖控制不佳，会导致长期并发症，影响微血管和周围神经。

糖尿病周围神经病变（DPN）是T2DM最常见的致残性并发症之一，大约30-50%的患者在其一生中会受到影响（Pop-Busui等人，2017年）。在印度，DPN的患病率据报道在20%到50%之间，具体取决于诊断标准、糖尿病的持续时间以及地区医疗服务的可及性（Vikhe等人，2025年；Chanda等人，2022年）。临床上，DPN表现为远端肢体的疼痛、麻木或感觉丧失，严重影响活动能力和生活质量，并增加足部溃疡和截肢的风险。早期和准确的诊断对于防止疾病进展至关重要。周围神经病变可能是由针对周围神经系统成分的异常免疫反应介导的。炎症和免疫机制，包括巨噬细胞浸润、淋巴细胞激活以及细胞因子（如IL-6、TNF-α和IL-1β）的释放，会导致神经纤维损伤、脱髓鞘和轴突变性（Li等人，2024a；Li等人，2024b；Khaboushan等人，2023年；Biswas，2023年）。这些免疫反应可能由代谢压力、感染或分子模拟触发，导致神经传导受损、感觉障碍和神经性疼痛。免疫细胞与周围神经之间的相互作用突显了神经炎症和免疫失调在周围神经病变发病机制和进展中的重要性（Li等人，2024a；Li等人，2024b）。神经传导速度（NCV）研究是诊断糖尿病神经病变的金标准，尤其是在亚临床阶段。这些测试提供了运动和感觉神经功能的定量评估，对于评估疾病严重程度至关重要。NCV参数的变化，如振幅或传导速度的降低，与代谢因素（包括慢性炎症和血脂异常）有关（Fadel等人，2024年；Fontana等人，2021年；Shi等人，2025年）。在炎症标志物中，interleukin-6（IL-6）已被认为是DPN发病机制中的关键介质。IL-6是一种由脂肪细胞、免疫细胞和内皮细胞产生的多效细胞因子，在引发和维持全身炎症中起核心作用（Klein等人，2019年）。据报道，T2DM患者的IL-6水平升高，并与胰岛素抵抗、内皮功能障碍和神经性疼痛呈正相关（Shoelson等人，2006年；Ali和Al Adl，2021年；Fontana等人，2021年）。最近的研究还表明，较高的IL-6水平可能预示神经病变的发生或进展，使其成为早期干预的潜在生物标志物（Fujita等人，2021年；Rust等人，2023年）。另一个导致神经损伤的主要因素是血脂异常。异常的血脂谱，特别是甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高和高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，在印度糖尿病患者中很常见，会导致内皮功能障碍、氧化应激和神经血液供应减少（Tesfaye等人，2005年；Mohan等人，2001年；Behairi等人，2024年）。这些血脂异常也与NCV参数和神经病变评分的恶化有关，然而印度人群中脂质、IL-6和神经功能之间的相互作用仍不甚明确。鉴于印度T2DM及其并发症的高负担，迫切需要探索可获取和可靠的生物标志物，以早期检测和监测糖尿病神经病变。虽然IL-6和血脂异常已经分别进行了研究，但很少有研究评估它们与客观神经传导结果的联合关联。本研究旨在探讨血清IL-6水平和血脂谱参数与有无临床确诊神经病变的T2DM患者的神经传导速度之间的关联。通过整合炎症、代谢和神经生理学标志物，本研究旨在识别神经病变的潜在早期预测因子，并深入了解印度糖尿病人群中神经损伤的潜在机制。

研究设计和伦理批准

这项横断面研究在印度阿里格尔A.M.U. J.N.医学院的Rajiv Gandhi糖尿病和内分泌学中心与生理学系合作进行，在获得机构伦理委员会（IEC）的批准后进行。所有程序均遵循《赫尔辛基宣言》进行，并在入组前从所有参与者处获得了书面知情同意。

参与者选择

参与者根据预定义的纳入标准进行招募。

人口统计特征

本研究包括60名参与者，平均分为两组：无神经病变的2型糖尿病患者（n = 30；对照组）和有临床确诊神经病变的T2DM患者（n = 30；病例组）。神经病变组的平均年龄略高于对照组；然而，这种差异在统计学上不显著（p = 0.1427）。对照组包括14名男性和16名女性，而神经病变组包括18名男性和……

讨论

糖尿病神经病变是T2DM的多因素并发症，不仅受高血糖影响，还受其他代谢、炎症和营养因素的影响。在本研究中，我们观察到有无神经病变的T2DM患者之间的年龄和BMI没有显著差异，这证实了当考虑血糖和炎症参数时，这些人口统计因素本身并不是神经病变的独立预测因子（Abdulrhaman等人，……）

结论

本研究建立了IL-6水平升高与糖尿病神经病变患者神经传导参数受损之间的显著关联，强调了全身炎症在神经损伤发病机制中的作用。此外，在有神经病变的个体中观察到了明显的维生素B12缺乏和血脂异常，特别是甘油三酯和VLDL升高，进一步证实了代谢和营养紊乱的参与。

CRediT作者贡献声明

Faaz Bin Razi：撰写——初稿、软件开发、调查、数据分析、数据管理。Sangeeta Singhal：撰写——审阅与编辑、方法学设计、调查、数据分析、概念化。Hamid Ashraf：撰写——审阅与编辑、数据可视化、验证、监督、资源管理、数据分析、概念化。Shagufta Moin：撰写——审阅与编辑、监督。

伦理批准声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的指南进行，并获得了机构伦理委员会（IECJNMC/1262）的批准。

利益冲突声明

作者声明与本文无关的任何利益冲突。