《MEDICAL PHYSICS》：Inter-fraction dose and LET robustness in LET-optimized proton therapy for pediatric, adolescent and young adult intracranial tumors
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本研究系统评估了线性能量传递优化（LETd-optimized, LO）与标准剂量优化（standard, STD）质子治疗计划在儿童/青少年颅内肿瘤患者中的分次间稳健性。通过治疗过程中获取的再评估CT数据，证实LO计划在保持靶区剂量覆盖（如CTV D98%、D1%）和脑干保护（D1%）与STD计划相当的同时，显著降低了脑干高剂量区域（V50）的LETd值（阈值4/3.5/3 keV/μm），并展现出更优的LETd分布稳健性。可变相对生物有效性（RBE）模型验证表明，LO计划能有效降低生物不确定性带来的剂量偏差，为临床安全实施LET优化策略提供了重要依据。
引言
质子治疗（Proton Therapy, PT）因其卓越的物理剂量分布特性，在儿童、青少年及年轻成人（Adolescent and Young Adult, AYA）颅内肿瘤治疗中展现出显著优势，能够有效减少周围正常组织的照射剂量，从而降低远期毒性风险。然而，质子束在扩展布拉格峰（Spread-out Bragg Peak, SOBP）末端产生的较高线性能量传递（Linear Energy Transfer, LET）可能导致局部相对生物有效性（Relative Biological Effectiveness, RBE）升高，进而增加关键器官如脑组织的损伤风险。尽管临床实践中普遍采用固定RBE值1.1进行剂量处方，但大量证据表明RBE与LETd密切相关，并受多种因素影响。近年来，随着扫描束技术的普及，LETd分布的异质性增强，其对射程和摆位误差的敏感性也更为突出。因此，在保证剂量分布质量的前提下，通过剂量平均LET（LETd）优化（LETd-optimized, LO）策略来调控LETd分布，并评估其在真实治疗过程中对抗解剖和摆位变化的稳健性，具有重要的临床意义。
材料与方法
研究回顾性纳入了20例年龄中位数为12岁（范围1-28岁）的颅内肿瘤患者，处方剂量均≥54 Gy。所有患者在意大利国家强子治疗中心（CNAO）接受多场优化（Multi-Field Optimization, MFO）笔形束扫描质子治疗。计划系统采用RayStation，并为每例患者分别生成标准剂量优化（STD）计划和LETd优化（LO）计划。两种计划均采用相同的稳健优化参数（摆位误差2 mm，射程不确定性3.5%），LO计划额外在脑干设置了LETd体积直方图（LETd Volume Histogram, LVH）优化目标。计划评估指标包括临床靶区（Clinical Target Volume, CTV）的D98%和D1%，脑干的D1%，以及脑干接受剂量>50 Gy且LETd高于特定阈值（4、3.5、3 keV/μm）的体积（V50@LETdx）。分次间稳健性通过将参考计划在治疗过程中获取的多次再评估CT（中位数2次）上重新计算来评估，并计算关键参数的相对差异。此外，还使用Unkelbach模型和McNamara模型（假设α/β=2 Gy）对固定RBE=1.1的计划进行了可变RBE剂量重算，以评估生物不确定性带来的影响。
结果
在剂量学方面，LO计划与STD计划表现出高度可比性。CTV的D98%和D1%在两种计划间无统计学显著差异（p > 0.2），所有计划均满足脑干D1%的临床约束（≤54 Gy）。然而，在LETd分布上，LO计划取得了显著成效。与STD计划相比，LO计划显著降低了脑干V50@LETdx体积（p < 0.01），例如在4 keV/μm阈值下，平均体积从STD的0.36 cc降至LO的0.11 cc。更重要的是，分次间分析显示，LO计划中高LETd脑干体积（V50@LETdx）的变异程度低于STD计划，表明LO计划在整个治疗过程中具有更优的LETd稳健性。在最差情况下，STD和LO计划的剂量参数偏差均在可接受范围内（CTV D98%偏差约4-5%），且再评估CT上的偏差远小于最差情况，证明了优化参数的有效性。可变RBE模型重算结果显示，在CTV区域（LETd较低，约1.5-2 keV/μm），两种计划与固定RBE模型的剂量差异均不显著；而在脑干区域（LETd较高），LO计划因优化降低了局部LETd值，其D1%与固定RBE模型的偏差显著小于STD计划（p < 0.01），进一步印证了LO计划在降低生物不确定性方面的优势。
讨论
本研究证实，将LETd优化整合到儿童/青少年颅内肿瘤的质子治疗计划中是可行且稳健的。LO计划在维持与STD计划同等水平的剂量分布质量和稳健性的同时，能够有效且稳定地减少脑干等高危器官的高LETd照射体积。尽管目前尚缺乏明确的剂量-LETd毒性阈值，但本研究关注的剂量（≥50 Gy）和LETd（≥3 keV/μm）水平正处于可能诱发脑干坏死的风险区间。LO策略的应用有望在不牺牲治疗质量的前提下，进一步降低与高LETd相关的潜在毒性风险。需要强调的是，LETd优化并非孤立策略，其成功实施依赖于合理的射野布局、先进的照射技术（如IMPT）以及传统的稳健优化方法。对于后颅窝等敏感区域的肿瘤，结合LETd优化可能为安全、充分地发挥质子治疗优势提供新的思路。未来需要在更大样本和更多解剖部位中验证这些发现，并探索基于日常CBCT的适应性评估策略。
结论
综上所述，对于儿童、青少年及年轻成人颅内肿瘤的质子治疗，LETd优化计划展现出与标准剂量优化计划相当的剂量稳健性，并能显著降低脑干等高危器官的高LETd暴露，且这种降低效应在分次间解剖变化下保持稳定。结合可变RBE模型评估，LO计划有助于减小生物不确定性带来的剂量偏差。因此，在严格遵循常规优化原则的基础上，临床整合LETd优化策略是安全可行的，有望为降低质子治疗相关毒性风险提供额外保障。
