Nature Cell Biology：B细胞短暂解锁可塑性，增加淋巴瘤风险

　　

众所周知，B细胞会产生抗体，以对抗入侵的细菌、病毒及其他外来物质。

威尔康奈尔医学院领导的一项新研究表明，在为这场战斗做准备时，淋巴结中的B细胞会暂时逆转为一种更具可塑性的干细胞样状态。

这项研究结果发表在《Nature Cell Biology》杂志上，或许有助于解释为什么多数淋巴瘤源于成熟B细胞而非干细胞，并有望指导研究人员开发出更有效的治疗方法。

研究人员发现，成熟的B细胞在准备产生抗体时，会短暂获得可塑性，而这种特性通常只存在于未特化的干细胞中。它们通过部分抹去自身的B细胞特征并激活干细胞样程序来实现这一点。

这些属于表观遗传变化，也就是通过调整DNA的包装方式来调控基因活性，但不改变遗传信息本身。因此，细胞可以根据需要开启或关闭这些变化。

共同通讯作者、威尔康奈尔医学院副教授Effie Apostolou博士表示：“淋巴瘤大多是由基因突变驱动的，但我们的研究表明，其中一些突变可以利用这种表观遗传可塑性来驱动肿瘤的生长和适应性。”

B细胞的青春之泉

B细胞遇到抗原后，淋巴结内会形成一个特殊的环境，称为生发中心（GC）。在此，B细胞会在两个区域之间循环：在暗区，B细胞快速分裂和突变，产生一系列随机的抗体；随后它们转移到亮区并停止分裂，最终分化为抗体分泌细胞或记忆B细胞。

如果B细胞没有被选中分化为任一种细胞，它们就会经历凋亡过程，只有一小部分会重新回到生发中心，进行新一轮的增殖、突变和选择。

这种快速且多向的变化在正常的成熟细胞中极为罕见，因此研究团队推测，B细胞可能在此过程中逆转为类似干细胞的状态。

“我们知道这些B细胞是成熟的终末分化细胞，但它们具有一些类似干细胞的特征，”Apostolou博士说，“这与细胞在发育过程中会失去可塑性和干性这一中心法则相悖。”

研究人员测试了这些细胞的可塑性，发现生发中心B细胞确实比其他成熟B细胞具有更高的重编程能力。进一步研究表明，只有部分生发中心B细胞（即接受T细胞辅助的细胞）才能获得这种可塑性，证明该过程受到严格调控。

他们利用单细胞技术发现，与辅助性T细胞相互作用的B细胞会降低B细胞特异性基因的表达，削弱其B细胞特征；同时，这些B细胞重新激活了干细胞和祖细胞样程序以及调控元件，而这些程序和元件通常在发育过程中被抑制。

在另一项实验中，研究人员敲除了组蛋白H1，这种蛋白质在淋巴瘤患者中经常发生突变。他们观察到，所有生发中心B细胞的染色质都呈现“开放”状态，且可塑性显著增强，无论它们是否与辅助性T细胞相互作用。

共同通讯作者、威尔康奈尔医学院的Laurianne Scourzic博士指出：“这一结果表明，这种可塑性可能存在多种途径。”

研究团队随后分析了这些特征与淋巴瘤患者的关联。他们发现，这种高度可塑性状态的所有特征在许多淋巴瘤患者中似乎都明显上调，并且与预后较差相关。

“我们认为，免疫反应过程中受到严格调控的可塑性可能会被特定的突变劫持，从而促进淋巴瘤发生或增强其适应性，”Apostolou 博士说。组蛋白H1的突变便是一个例子。

这项研究阐明了生发中心B细胞可塑性的机制及其与淋巴瘤突变的功能关联，这将有助于研究人员发现生物标志物，从而预测哪些患者在治疗时能够产生更好的应答。