《RNA Biology》：Different MicroRNAs expression in Mycobacterium tuberculosis and correlation with prognosis of the disease
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本综述系统阐述了microRNA（miRNA）在结核病（TB）发病机制及预后评估中的关键作用。文章聚焦miR-155、miR-29等关键miRNA如何通过调控自噬、免疫应答等过程影响结核分枝杆菌（MTB）的胞内生存，并探讨了循环miRNA（c-miRNA）、外泌体miRNA作为新型生物标志物在结核病诊断、耐药性监测（如miR-let-7e-5p, miR-328-3p与MDR-TB相关）及治疗中的潜力，为TB的精准诊疗提供了新视角。
微小RNA：结核病预后的关键调控因子
结核病（Tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）引起的一种传染病，其预后与多种因素相关，其中microRNA（miRNA）作为一种短链非编码RNA（通常为19-25个核苷酸），通过调控靶基因mRNA的表达，在细胞自噬、凋亡、免疫应答等关键生物学过程中扮演着核心角色。本综述旨在系统分析不同miRNA在结核病预后中的作用。
miRNA-155：结核病发病机制中的“主调节器”
miRNA-155是结核病感染 pathogenesis 中的关键调控因子。它通过靶向Ras同源物富集于脑（RHEB）基因，促进细胞自噬，从而帮助宿主清除MTB。在MTB感染的巨噬细胞中，miRNA-155表达显著上调，并通过影响SHIP-1调节BCG诱导的活性氧（ROS）产生。此外，miR-155还能通过靶向C/EBPβ，促进诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生和巨噬细胞向M1表型极化（经典活化）。研究表明，活动性结核病患者血清中miRNA-155浓度明显高于健康个体，表明其可作为活动性结核病诊断的生物标志物。其机制涉及MTB通过靶向ATG3基因调控miR-155表达，进而抑制树突状细胞的自噬作用以利于其生存。
miR-29：颇具潜力的结核病诊断标志物
近期荟萃分析显示，miR-29a能有效区分潜伏性肺结核与活动性结核（AUC = 84.35%），并能识别活动性结核与健康对照（AUC = 81.37%）。血浆来源的miR-29a-3p在成人和儿童结核病诊断中表现出高敏感性和特异性，尤其适用于儿童和肺外结核的诊断。在系统性感染中，NK细胞下调miR-29，而活动性肺结核患者血清和痰液中miR-29a水平升高，靶向Caspase 7和3，参与调控细胞凋亡。因此，miR-29a-3p与miR-155一样，在疾病预后中发挥重要作用，是潜在的肺结核诊断生物标志物。
循环miRNA：疾病诊断的新窗口
循环miRNA（c-miRNA）稳定存在于体液中，参与基因表达和免疫细胞功能的调控。miR-21作为免疫细胞活化的标志，与结核病相关的干扰素应答密切相关。研究发现，结核病儿童与健康对照的外周血白细胞中存在29个差异表达的miRNA，其中miR-29表达升高，而miR-155, miR-31, miR-146a等表达降低，提示它们可能作为儿童结核病的早期诊断标志物。外泌体作为miRNA的载体，其携带的miR-21、miR-130b-3p和miR-423-5p等与疾病进展相关。
miRNA与耐药结核病：治疗监测的新靶点
miRNA表达谱与结核病耐药性密切相关。研究发现，耐药结核病（DR-TB）患者中miR-548m和miR-631显著下调。此外，miR-let-7e-5p的下调和miR-328-3p的上调与利福平耐药（RR）、多重耐药（MDR）或广泛耐药（XDR）结核病相关，可用于治疗早期监测。由miR-let-7e-5p, miR-223-3p和miR-197-3p组成的miRNA特征模型对DR-TB的诊断显示出高敏感性和特异性。
多种miRNA在结核病发病机制中的异同
不同miRNA在结核病中呈现差异表达。活动性肺结核（PTB）患者miR-454-3p, miR-15a-5p, miR-590-5p等表达下调。北京基因型MTB感染的患者miR-21-5p表达升高。研究表明，miRNA-146a基因多态性（rs2910164 C>G）可能影响个体对MTB感染的免疫应答，增加肺结核患病风险。miR-378在活动性和潜伏性结核病患者血清中均升高，具有良好的诊断价值。而let-7d-5p和miR-140-5p的下调与结核病相关，其靶基因富集于激酶活性调节、血管发育等通路。其他如miR-17-5p, miR-181b-5p, miR-125b, miR-31, miR-146a-5p, miR-215, miR-296-3p等均在MTB感染后的免疫调控、炎症反应和细菌清除中发挥特定作用。
差异表达基因与非编码RNA网络
长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）等也参与结核病的基因表达调控。差异表达的lncRNA靶向IL6ST, IL18, BCL2, TLR6, NOD2等免疫相关基因，影响Toll样受体（TLR）信号通路。circRNA如hsa_circ_0001844等因其稳定性，成为有前景的生物标志物。研究发现在活动性结核病患者血浆中，hsa_circ_091692等circRNA表达上调。肺外结核（EPTB）中hsa-miR-425-5p显著上调，而hsa-miR-4523下调。
结论
miRNA作为重要的表观遗传调控因子，通过精细调控宿主基因表达网络，深度参与结核病的发生、发展及耐药性产生。对特定miRNA（如miR-155、miR-29）以及它们与细胞因子（如IL-27、CXCL9/10/11）相互作用的研究，为开发新的结核病诊断生物标志物和治疗靶点奠定了坚实基础，尤其为药物敏感（DS）和耐药（DR）结核病的精准诊疗提供了新思路。
