《The World Journal of Biological Psychiatry》：Depression: epigenetics and epitranscriptomic modifications
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这篇综述深入探讨了表观遗传学（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）和表观转录组学（如m6A RNA甲基化）在重度抑郁症（MDD）发病机制中的关键作用。文章系统梳理了环境因素（如早期生活压力ELS）如何通过调控染色质结构和RNA代谢，影响神经可塑性、HPA轴功能及神经炎症，从而介导抑郁表型，并展望了以这些分子机制为靶点的新型治疗策略。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种常见且致残性高的精神障碍，其特征包括持续的情绪低落、兴趣丧失、精力减退以及睡眠和认知功能改变。其病因复杂，涉及遗传易感性和环境因素（如早期生活压力ELS）的相互作用。近年来的研究日益揭示，表观遗传学和表观转录组学修饰作为连接基因与环境的关键桥梁，在MDD的发病机制中扮演着核心角色。
表观遗传学修饰
表观遗传学是指不改变DNA序列但可遗传的基因表达调控方式，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的作用。
DNA和组蛋白甲基化
DNA甲基化，特别是在CpG岛上的胞嘧啶甲基化，通常导致基因沉默。在MDD患者和抑郁模型动物的脑组织及外周血细胞中，多个关键基因的启动子区域呈现超甲基化状态，例如脑源性神经营养因子（BDNF）和糖皮质激素受体基因（NR3C1）。这些改变导致基因表达下调，进而影响神经可塑性和应激反应。DNA甲基转移酶（DNMTs）和去甲基化酶（如TETs）的活性失衡参与了这一过程。
组蛋白甲基化是另一种重要的表观遗传标记。例如，组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化（H3K4me3）通常与基因激活相关，而H3K27me3则与基因抑制相关。在抑郁模型中，特定脑区（如伏隔核NAc）的组蛋白甲基化模式发生改变，影响了包括多巴胺受体基因在内的多个基因的表达，从而调节了对压力的易感性或韧性。
组蛋白乙酰化
组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）动态调控，乙酰化通常促进染色质松弛和基因转录。研究表明，在MDD中，某些HDACs（如HDAC2和HDAC5）的表达在相关脑区（如海马）上调，导致组蛋白乙酰化水平降低和BDNF等神经营养因子基因的表达受抑。使用HDAC抑制剂（如丁酸钠）或在动物模型中通过运动干预，可以逆转这些改变并产生抗抑郁效应。Sirtuins（SIRT1等）作为III类HDACs，也参与了能量代谢和应激反应，与MDD存在关联。
非编码RNA
非编码RNA，特别是微RNA（miRNA），通过结合靶mRNA的3‘非翻译区（UTR）调控其稳定性或翻译。在MDD中，多种miRNA（如miR-16， miR-135a， miR-124-3p）的表达发生改变，它们参与了血清素信号传导、神经炎症和突触可塑性的调节。此外，长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）通过作为竞争性内源RNA（ceRNA）海绵吸附miRNA，或直接与蛋白质相互作用，形成了复杂的调控网络，影响MDD的病理过程。例如，circDYM的表达下调可能通过解除对miR-9的抑制而促进神经炎症。
脑源性神经营养因子（BDNF）作为汇聚点
BDNF是维持神经元存活、分化和突触可塑性的关键因子。在MDD中，BDNF的表达下调是一个突出特征。表观遗传机制在多个层面调控BDNF：其启动子区域的DNA超甲基化、抑制性组蛋白标记（如低乙酰化、高H3K27me3）的增加，以及某些miRNA的靶向作用，共同导致了BDNF的表达不足。恢复BDNF信号通路是许多抗抑郁治疗（包括药物和物理锻炼）起效的重要机制之一。
表观转录组学修饰
表观转录组学关注转录后RNA分子的化学修饰，其中N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物mRNA中最常见的内部修饰。
m6A甲基化
m6A修饰由“书写”蛋白（如METTL3-METTL14复合物）、“擦除”蛋白（如FTO， ALKBH5）和“阅读”蛋白（如YTHDF家族）动态调控，影响mRNA的剪接、出核、稳定性及翻译效率。研究发现，MDD患者及模型动物脑内（如前额叶皮层、海马）的m6A修饰模式发生紊乱。例如，海马体中FTO的表达下调导致m6A去甲基化作用减弱，进而增加了ADRB2等基因mRNA的甲基化水平并降低其表达，促进抑郁样行为。相反，ALKBH5在星形胶质细胞中的表达上调，可能通过影响谷氨酸转运体GLT-1的mRNA修饰参与抑郁。
RNA结合蛋白与RNA编辑
RNA结合蛋白（RBPs）通过形成复杂的调控网络，影响mRNA的代谢和功能，其失调与精神疾病相关。此外，RNA编辑（如腺苷至肌苷的A-to-I编辑）能改变RNA序列和编码潜力。在MDD患者前额叶皮层中，5-HT2C受体等基因的RNA编辑水平发生变化，可能影响受体功能。tRNA衍生的小RNA（tsRNA）作为一种新兴的调控分子，其表达谱在抑郁状态下也发生改变，但其具体功能尚在探索中。
结论
表观遗传和表观转录组学修饰为理解MDD的分子机制提供了深刻见解。它们动态地整合遗传风险和环境影响（尤其是ELS），通过调控基因表达程序，最终影响神经环路功能和行为表型。针对这些修饰酶（如DNMTs， HDACs， METTL3， FTO）的开发新型疗法，以及利用这些分子标记进行疾病诊断和疗效预测，代表了未来抑郁症精准医学的重要方向。然而，不同细胞类型（神经元与胶质细胞）的特异性作用、表观标记的时空动态变化以及不同修饰层级之间的交叉对话，仍是需要深入研究的领域。
