铝镁合金通过代谢重编程抑制肝癌和胰腺癌的作用与机制研究

《Bioactive Materials》：A promising magnesium-related alloy with metabolic reprogramming and antitumor effects in hepatocellular and pancreatic cancer

本研究针对肝癌和胰腺癌缺乏有效治疗手段的临床难题，系统评估了铝镁（Al-Mg）合金的抗肿瘤功效。研究人员通过体外实验和动物模型证实Al-Mg合金可通过激活AMPK信号通路、抑制嘌呤和嘧啶代谢，诱导肿瘤细胞代谢重编程，从而显著抑制肿瘤增殖和转移。该研究为开发可降解胆道/胰管支架提供了新材料选择，具有重要的临床转化价值。

肝癌和胰腺癌作为消化系统最具侵袭性的恶性肿瘤，长期以来面临着临床预后差、治疗手段有限的严峻挑战。这两种癌症的五年生存率极低，其中胰腺癌因其发病隐匿、转移迅速的特点，被称为"癌中之王"。近年来，越来越多的证据表明代谢异常是肿瘤发生发展的核心特征，肿瘤细胞通过代谢重编程（metabolic reprogramming）满足其快速增殖的能量和物质需求。因此，针对肿瘤代谢脆弱性的治疗策略成为研究热点。

在这一背景下，镁（Mg）及其合金材料因其良好的生物相容性和可降解性，在肿瘤治疗领域展现出独特优势。镁的降解产物包括镁离子（Mg²⁺）、氢氧根离子（OH^?）和氢气（H₂），这些成分能够重塑肿瘤微环境，发挥抗肿瘤作用。特别是镁合金材料可用于制备胆道和胰管支架，在解除梗阻的同时实现局部抗肿瘤治疗，具有双重功效。然而，镁合金的抗肿瘤机制及其在体内的降解行为仍有待系统阐明。

近期，来自重庆大学附属重庆医院肝胆胰外科研究所的张俊峰、顾建友、夏仁培等研究人员在《Bioactive Materials》上发表了一项创新性研究，他们发现铝镁（Al-Mg）合金相比纯镁具有更强的抗肿瘤活性和更可控的降解性能。该研究通过多组学分析揭示了Al-Mg合金通过调控AMPK信号通路和核苷酸代谢抑制肿瘤生长的分子机制，为镁基抗癌材料的开发提供了重要理论依据。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过扫描电镜和电子背散射衍射分析材料微观结构；利用细胞增殖、迁移和侵袭实验评估抗肿瘤效果；结合转录组学和代谢组学进行多组学整合分析；应用单细胞RNA测序和空间转录组技术鉴定Al-Mg敏感细胞亚群及其空间分布；建立小鼠皮下和原位肿瘤模型以及兔VX2胆道肿瘤模型进行体内验证。

镁相关合金粉末对肝癌和胰腺癌表现出抗癌作用

研究人员首先评估了六种镁基合金粉末的抗肿瘤效果，发现Al-Mg合金对肝癌细胞（Huh7）和胰腺癌细胞（PANC-1）的抑制作用最强。通过检测培养基中Mg²⁺浓度和活性氧（ROS）水平，发现Al-Mg合金能有效降低ROS水平，而其Mg²⁺释放量并非最高，表明其抗肿瘤机制不仅依赖于镁离子释放。

镁棒和铝镁棒呈现不同的微观结构

电子背散射衍射分析显示，纯镁棒具有粗大晶粒结构，而Al-Mg棒呈现细晶微观结构，晶界密度更高，这种结构特征有助于实现更均匀可控的降解行为，为后续体内应用奠定了材料学基础。

镁和铝镁抑制肝癌和胰腺癌细胞的增殖

EdU实验和集落形成实验证实，Mg和Al-Mg均能显著抑制肿瘤细胞增殖，其中Al-Mg效果更佳。值得注意的是，Al-Mg对正常肝细胞和胰腺细胞的影响较小，表现出良好的生物安全性。与临床常用的纯铝、不锈钢和钛合金相比，Al-Mg合金的抗肿瘤优势更为明显。

镁和铝镁抑制肝癌和胰腺癌细胞的侵袭和转移

划痕实验和Transwell实验结果表明，Mg和Al-Mg能有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。免疫荧光分析显示，这两种材料均能下调上皮-间质转化（EMT）标志物N-钙黏蛋白的表达，其中Al-Mg的抑制作用更为显著。

镁和铝镁诱导肝癌和胰腺癌细胞的代谢重编程

代谢组学分析鉴定出1824种代谢物，发现Mg和Al-Mg处理均能引起显著的代谢改变。具体而言，Mg主要影响嘌呤代谢途径，改变L-谷氨酰胺、鸟嘌呤和腺嘌呤水平；而Al-Mg则额外影响嘧啶代谢，显著降低尿苷和胞苷含量。Western blot结果进一步显示，Al-Mg能上调p21表达，下调CDK4和PCNA水平，表明其通过抑制DNA复制阻滞细胞周期。

镁和铝镁改变肝癌和胰腺癌细胞的基因表达模式

转录组分析发现，Mg处理主要抑制肿瘤细胞增殖，而Al-Mg处理还能促进细胞凋亡。基因集富集分析（GSEA）表明，Al-Mg能更有效地抑制AMPK信号通路和核苷酸代谢。蛋白质-蛋白质相互作用网络分析提示，这两种材料通过改变蛋白互作网络阻碍肿瘤进展。

单细胞和空间转录组分析识别铝镁敏感细胞和组织

通过整合批量转录组数据和单细胞RNA测序数据，研究人员在胰腺癌组织中鉴定出Al-Mg敏感肿瘤细胞亚群。这些细胞在代谢通路、AMPK信号和细胞因子-受体相互作用方面呈现特异性特征。空间转录组分析进一步揭示了Al-Mg敏感细胞在肿瘤组织中的异质分布，为理解个体化治疗反应提供了新视角。

体内实验证实镁和铝镁的抗癌作用

在小鼠皮下和原位肿瘤模型中，Al-Mg棒表现出比纯镁棒更可控的降解性和更强的抗肿瘤效果。组织学分析显示，Al-Mg治疗能显著降低肿瘤恶性程度，改善上皮-间质转化标志物表达。在兔VX2胆道肿瘤模型中，Al-Mg棒植入也显示出良好的抗肿瘤效果和生物安全性。

该研究的讨论部分深入分析了Al-Mg合金的抗肿瘤机制。研究人员认为，Al-Mg的优越性能源于其独特的微观结构和降解特性。细晶结构使材料腐蚀更均匀可控，产生温和持续的微环境碱化、氢气释放和ROS清除作用。这种可控的微环境调节能选择性抑制肿瘤细胞生长，同时保持正常细胞活性。

值得注意的是，Al-Mg合金降解过程中释放的铝离子（Al³⁺）浓度极低（约0.5 μg/mL），远低于先前报道的细胞毒性阈值。在胆道/胰管局部应用场景下，降解产物可被胆汁/胰液持续稀释冲刷，系统性积累风险较低。Al-Mg合金可能通过形成稳定的Al₂O₃/Mg(OH)₂表面层和控制性离子释放，共同缓冲氧化还原波动，维持肿瘤细胞内更平衡的氧化状态，从而发挥抗肿瘤作用。

与既往报道的镁合金相比，Al-Mg合金在腐蚀动力学方面具有实用优势，可实现持续而非过度的微环境调节，包括适度的pH升高、可控的氢气生成和更显著的ROS降低。这种控制性释放特征避免了纯镁常见的快速爆发反应，为肿瘤细胞的代谢和表型调控提供了更稳定的局部环境。

研究结论强调，Al-Mg合金通过调控AMPK信号通路、抑制嘌呤和嘧啶代谢，诱导肿瘤细胞代谢重编程，从而有效抑制肝癌和胰腺癌进展。该研究不仅为镁基可降解材料在肿瘤治疗中的应用提供了实验依据，还通过单细胞和空间转录组分析揭示了治疗响应的细胞学基础，为未来患者分层和个性化治疗策略制定提供了新思路。

尽管该研究在材料表征、机制探索和体内验证方面取得了重要进展，作者也指出了若干局限性，如体内观察时间相对较短，未能全面评估材料的长期降解行为；铝复合物的细胞内命运和转运动力学尚未直接研究；杆状植入物未能完全模拟临床支架等。这些问题的解决需要更长期的生物分布、神经毒性评估和完整的机械耐久性测试，为后续临床转化奠定坚实基础。