《Bioorganic Chemistry》：Current landscape and recent developments of PI3K/AKT/mTOR targeted inhibitors for breast carcinoma
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1.本文综述了PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在乳腺癌治疗中的进展，分析了不同杂环化合物（如三嗪、喹啉、异噁唑啉等）的合成、构效关系及抑制活性，指出其靶向性和克服耐药性的潜力，为新型乳腺癌疗法开发提供结构基础。
Neha Rana| Deval|Hridayanand Singh|Anu Garg| Monika|Richa Tiwari|Shalini Sharma
诺伊达国际大学药学院（School of Pharmacy, Noida International University），印度高塔姆布德哈纳加尔（Gautam Budh Nagar），亚穆纳高速公路（Yamuna Expressway），邮编203201
摘要
乳腺癌仍然是全球女性恶性肿瘤相关死亡和发病率的主要因素之一。PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路调控细胞增殖、存活、代谢和治疗抵抗性。这一通路的过度激活在多种乳腺癌亚型中普遍存在。因此，大量研究集中在开发能够调节异常PAM信号传导并增强治疗效果的小分子抑制剂上。在这篇综述中，我们旨在概述针对乳腺癌的PAM阻断剂的研究进展。为了对抗癌症，已经对具有失调信号传导途径的小分子拮抗剂进行了广泛研究。PAM通路在乳腺癌中经常发生异常。所介绍的杂环化合物可以根据其化学核心和取代基分为多个类别：三嗪、喹唑啉、喹诺啉、嘧啶、苯并咪唑、噻唑烷、香豆素、吡啶嗪、噻唑、三唑、咪唑萘啶和吡啶。我们的研究重点关注了这些化合物的合成、构效关系（SAR）分析以及对PAM信号传导的抑制作用。喹唑啉-酪氨酸激酶抑制剂（Quinazolin-tyrphostin）、噁唑并嘧啶（Oxazolo-Pyrimidine）和噻唑衍生物（Thiazole derivatives）的有效抑制浓度（IC50）分别为0.008 μM、0.046至0.12 μM和13 nM。此外，由于氢键和疏水相互作用，喹诺啉/查尔酮杂化物（Quinoline/Chalcone Hybrids）在52 nM时也能抑制PI3K。这些化合物表现出双重或多靶点抑制作用，能够绕过耐药机制并增强治疗效果。分子对接和构效关系研究为抑制剂在PI3K、AKT和mTOR活性位点的结合机制提供了有价值的见解，并为进一步优化提供了结构基础。总体而言，基于杂环的骨架在开发更安全、更具选择性的乳腺癌治疗方法方面显示出良好的前景。
引言
癌症是一种致命疾病，每年导致全球数百万人死亡。国际癌症研究机构（IARC）的最新统计数据显示，2020年有1930万人被诊断出患有癌症，其中1000万人因此丧生[1]。世界卫生组织（WHO）的主要研究表明，2018年癌症导致全球约960万人死亡，成为第六大死因。体内异常细胞的不受控制生长是癌症的一个主要特征[2]。全球范围内，肺癌、乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌较为常见。最近的分析表明，肺癌和乳腺癌分别导致180万和60万人死亡。四分之一的女性被诊断出患有这种致命疾病，乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因之一[3]。三种传统疗法——手术、化疗和放疗——虽然可有效治疗癌症，但它们也可能严重损害正常细胞[4]。
在女性中，乳腺癌占所有癌症诊断的23%，以及所有癌症死亡的14%。它也是最常见的恶性肿瘤，并且是发展中国家女性癌症相关死亡的主要原因[5]。根据IARC的数据，到2020年，乳腺癌的发病率已超过肺癌，成为全球女性癌症相关死亡的首要原因。每年新诊断的乳腺癌病例接近230万例，占所有癌症病例的11.7%[6,7]。预计到2040年，乳腺癌的诊断数量将增加40%以上，达到每年300万例。到2040年，死亡人数预计将增加约50%，总数达到100万例[6]。根据激素受体状态、细胞生物学指标和基因突变，乳腺癌可分为基底型（basal）或浸润型（invasive），并进一步分类为Luminal A、B、HER2过表达型（HER2 overexpression）或TNBC型（TNBC）。环境因素和饮食习惯是乳腺癌发生的主要原因，病毒介导的基因异常等因素也起到次要作用[8]。乳腺癌的失调主要是由于原癌基因的过度激活和肿瘤抑制基因的失活[9]。
PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞周期进展、细胞增殖和其他生物学过程中起着关键作用，在许多人类癌症中经常发生异常激活[10,11]。肿瘤生长和治疗抵抗性都与激活PAM通路的分子异常有关。磷酸肌醇（Phosphatidylinositol）随后被PI3K激酶磷酸化。3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）通过与Akt的pH结构域相互作用来促进PI3K激酶的激活[12]。mTOR分子或TSC1/2复合体的磷酸化可能会触发Akt激活mTOR激酶。图1展示了通过mTOR激酶下游分子的刺激过程[13]。细胞代谢、生长和存活的调节依赖于磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks）[14,15]。PI3K的激活会激活信号通路，从而增强细胞分裂、代谢过程、运动能力和寿命[16]。在哺乳动物中，PI3Ks被分为三类：I、II和III[17]。
其在生理学和疾病中的重要性已得到广泛研究。I类PI3K是与癌症发展和进展密切相关的一个被深入研究的亚型[18]。I类PI3K的编码催化亚基包括p110（p110α、p110β、p110γ或p110δ）和调节亚基p85（p85α、p85β和p85γ）。人类恶性肿瘤通常表现为PI3K、PKB/AKT以及雷帕霉素（rapamycin）通路的异常激活，这些通路对细胞存活、增殖、移动性和代谢过程至关重要[19][20][21]。与I类PI3K（PIK3C1）不同，II/III类（PIK3C2/3）通过磷酸化磷酸肌醇生成PI3P，从而调节自噬和囊泡运输[22,23]。II类PI3K有助于细胞运动和血管生成。当PIK3C2表达较低时，乳腺癌对化疗治疗更敏感[24]。PIK3C2对典型的PI3K拮抗剂反应较弱，需要更多研究来开发针对性的PIK3C2抑制剂[25,26]。PIK3C3同时调节自噬和铁代谢，控制肿瘤细胞增殖[27]。初步研究表明，抑制PIK3C3可以抑制乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌[28,29]。异常的PAM通路激活常常导致细胞过度增殖和抗凋亡能力增强，从而导致多种癌症[30]。近70%的乳腺癌患者存在PAM通路功能障碍[31,32]。
Alpelisib、Capivasertib、Fulvestrant、Inavolisib、Palbociclib和Everolimus等PI3K/AKT/mTOR抑制剂已获得FDA批准，用于治疗多种类型的乳腺癌。对这些药物的耐药性的出现限制了它们的使用，因此需要探索替代疗法。尽管在癌症治疗方面进行了全面研究并取得了快速进展，但仍迫切需要开发针对乳腺癌细胞的新类型抗癌药物[33]。含有不同杂环结构的化合物在乳腺癌药物研究中具有重要意义。利用分子识别技术开发新的生物活性化合物引起了药物化学家的兴趣。对乳腺癌中PAM通路的研究显著提高了我们对肿瘤生物学的理解。引入强调这一系统关键成分的先进药物可以改善治疗效果[34]。研究表明，仅在该系统中存在基因改变的族群从调节PI3K、AKT或mTOR的药物中获益最大[35]。本研究试图评估和解释具有抗乳腺癌活性的杂环化合物的特性。数据收集始于2016年，通过对Science Direct、PubMed、SciFinder和Google Scholar等数据库中已发表文章的全面搜索。如图2所示，市场上有多种含有杂环结构的药物。这一发现促使我们选择了含有杂环结构的化合物作为研究对象。
部分内容摘录
用于乳腺癌治疗的天然药物
来自植物、真菌和藻类的天然物质是药物开发的来源。此外，通过模仿天然分子的分子结构和功能也制备出了药物。天然化合物及其类似物占抗癌药物的近三分之二[36]，如图3和表1所示。
三嗪衍生物
1,3,5-三嗪骨架是一种常用的杂环结构，常用于开发激酶抑制剂，因为它可以接受多种取代基，从而影响其效力、特异性和溶解性[50]。许多含有嘧啶的 morpholine 类化合物，包括三唑并嘧啶（triazolopyrimidines）和咪唑并嘧啶（imidazolopyrimidines），已被证实可作为双重抑制PI3K/mTOR的骨架。
处于临床试验和专利阶段的乳腺癌治疗药物
在乳腺癌患者的治疗中，已经进行了大量使用PAM抑制剂的临床试验，并获得了相关专利。以下部分总结了这些抑制剂的主要临床研究结果，以及已完成II/III期研究的其他PI3K/AKT/mTOR抑制剂（见表2）。
PI3K/AKT/mTOR抑制剂的挑战与未来前景
人类癌症通常存在PI3K/AKT/mTOR信号通路的失调，导致癌症的发生、进展和获得性/固有的治疗抵抗性。50%的癌症中PAM通路存在异常并高度活跃[127]。癌症治疗抵抗性通常与PAM通路的过度激活有关。
总结与结论
由于PAM调节通路调控细胞增殖、存活、代谢率和血管生成，因此它对乳腺癌的发展至关重要。对于激素受体阳性（HR+）、HER2阳性和三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer），这一特定信号通路的功能障碍使其成为治疗的重要靶点[136]。FDA仅批准了六种用于乳腺癌的药物：alpelisib、capivasertib、fulvestrant、inavolisib、palbociclib等。
CRediT作者贡献声明
Neha Rana：撰写——综述与编辑、初稿撰写、研究。Deval：概念构思。Hridayanand Singh：初稿撰写、监督、研究。Anu Garg：撰写——综述与编辑、方法学研究。Monika：验证、研究。Richa Tiwari：可视化处理、方法学研究。Shalini Sharma：验证、监督。
致谢
我们衷心感谢诺伊达国际大学（Noida International University）的管理层提供的激励和支持。
